微血管侵犯对肝癌肝移植受者预后的影响：一项倾向性评分匹配研究

岳嘉伟，杨洪吉，陈凯，侯一夫，朱世凯，梁田，魏博文

646000 四川 泸州，西南医科大学附属医院 肝胆外科（岳嘉伟、杨洪吉）；610072 成都，电子科技大学附属医院/四川省人民医院 器官移植中心（陈凯、侯一夫、朱世凯、梁田、魏博文）

肝细胞癌（hepatocellular carcinoma， HCC）是世界范围内最为常见的消化道恶性肿瘤之一［1-2］，而中国又是HCC 癌症负担全球最为严重的国家，全球有一半以上的HCC 发生在中国［3-4］。HCC 相关死亡严重威胁着我国居民的生命健康［5］。肝移植是治疗HCC 最有效的治疗策略，中国［6］、欧洲［7］、美国［8］的HCC 诊疗指南都推荐肝移植作为HCC 根治性治疗方法。美国的多中心研究数据显示［9］，HCC 肝移植受者术后5 年生存率可达71.3%，但即使执行最严格的米兰标准，其术后复发率仍达11.1%，且大多数患者在移植术后2 年内出现复发，严重影响患者的临床效果及预后。微血管侵犯（microvascular infiltration， MVI）属于恶性生物学行为，与癌细胞的侵袭与转移密切相关［10］，有研究发现［11］，MVI 是HCC患者肝移植术后复发的独立危险因素。目前MVI仍然很难通过术前影像学等技术确定，只能通过肿瘤手术标本进行评估［12］。因此，本研究采用倾向性评分匹配法（propensity score matching， PSM）对经术后病理诊断MVI 阳性及阴性的HCC 肝移植患者进行匹配，探讨MVI 对HCC 肝移植受者预后的影响，为改善HCC 肝移植受者预后提供相关参考。

1 对象与方法

1.1 研究对象

回顾性收集我院2015 年1 月至2020 年12 月期间行肝移植术的112 例HCC 患者作为研究对象，根据术后病理学检查是否存在MVI 进一步分为MVI 阳性组（42 例）和MVI 阴性组（70 例）。纳入标准：①年龄≥18 岁；②初次行同种异体肝移植手术；③术后经病理学确诊为HCC；④临床病理资料及术后随访资料完整。排除标准：①围手术期死亡；②存在肿瘤肝外转移；③合并其他恶性肿瘤；④失访或因非HCC 原因死亡。

1.2 研究方法

1.2.1 资料收集 通过医院电子病案系统收集患者一般资料及临床病理资料。①一般资料：主要包括性别、年龄、BMI、术前基础疾病（糖尿病、高血压等）、基础肝病情况（乙肝、丙肝、肝硬化、酒精性肝病等）等；②临床病理资料：主要包括肝功能Child Pugh分级、终末期肝病模型（Model for End-Stage Liver Disease， MELD）评分、术前甲胎蛋白（alpha-fetoprotein，AFP）、肿瘤大小（肿瘤最大直径）、肿瘤分化程度、是否微血管侵犯（MVI）、是否符合米兰标准等。

1.2.2 术后随访 所有肝移植受者出院后均采用门诊随访方式进行常规随访，出院后6 个月内，每个月随访1 次，出院后6 个月～2 年内，每3 个月随访1次，之后每3～6 个月随访1 次。常规随访内容包括：血常规、肝功能、肿瘤标志物（AFP、CEA、CA199 等）等实验室检查，肝脏超声、腹部CT、MRI 等影像学检查，当发现肿瘤复发可疑证据时，可增加随访频次和追加相关诊断性检查。HCC 肝移植术后复发参照《原发性肝癌诊疗规范（2011 年版）》［13］以临床及影像学检查进行确诊。随访截止日期为2023 年2 月28 日，总生存期（overall survival， OS）定义为肝移植手术之日起至患者因HCC 死亡或至随访截止日，无复发生存期（relapse-free survival， RFS）定义为肝移植手术之日起至肿瘤首次复发或至随访截止日。

1.3 统计学方法

采用SPSS 22.0 进行统计学分析，对服从或近似服正态分布的计量资料以均数±标准差表示，组间比较采用两独立样本的t 检验；不服从正态分布的计量资料采用中位数及四分位间距M（Q1～Q3）表示，组间比较采用Mann-Whitney U 检验；计数资料采用率或构成比（%）表示，组间比较采用χ2检验；选用PSM 模块，匹配容差设置为0.1，对性别、年龄等进行1∶1 匹配；采用 Kaplan-Meier 法计算OS 和RFS 并行Log-rank 检验，采用Cox 比例风险模型进行多因素分析。以P ＜ 0.05作为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 一般资料

本研究共纳入符合条件的HCC 肝移植受者112例，其中，男性89例（79.46%），女性23例（20.54%），男女性别比为3.87∶1；移植年龄：25～69 岁，平均年龄（48.71±9.60）岁；平均BMI（22.62±2.91）kg/m2；原发疾病：乙型肝炎78 例（69.64%）、肝硬化10 例（8.93%）、酒精性肝病9 例（8.04%）、丙型肝炎3 例（2.68%）、其他肝脏疾病12 例（10.71%）；根据术后病理诊断发现存在MVI 阳性42 例（35.70%）、MVI 阴性70 例（62.50%）。为了降低基线资料的混杂偏倚影响，以MVI 阳性组为基准进行了1∶1PSM，共成功匹配40 对HCC 肝移植受者用于数据分析。

2.2 PSM 前后MVI 阳性组与阴性组基线及临床资料比较

PSM 前，肝功能Child Pugh 分级、术前AFP、肿瘤大小（肿瘤最大直径）、肿瘤分化程度、是否符合米兰标准在组间分布不均衡，差异具有统计学意义（均P ＜ 0.05）；PSM 后，各基线及临床资料在组间分布趋于一致，差异均无统计学意义（均P ＞ 0.05；表1）。

表1 PSM 前后MVI 阳性组与阴性组基线及临床资料比较Table 1.Baseline and Clinical Data in MVI-Positive Group and MVI-Negative Group before and after PSM

2.3 经PSM 后MVI 阳性组与阴性组预后分析

MVI 阳性组与阴性组HCC 肝移植受者的1、3、5 年OS 分别为69.5%、38.8%、34.9% 和85.5%、74.7%、71.6%，经Log-rank 检验，两组OS 总体平均水平直接差异有统计学意义（χ2= 11.608，P = 0.003）；MVI 阳性组与阴性组HCC 肝移植受者的1、3、5 年RFS 分别为52.8%、38.8%、32.7% 和72.6%、67.7%、62.5%，经Log-rank 检验，两组RFS总体平均水平直接差异有统计学意义（χ2= 9.442，P = 0.009；图1）。

图1 MVI 阳性组与阴性组HCC 肝移植受者生存曲线Figure 1.Survival of HCC Liver Transplantation Recipients in MVI-Positive Group and MVI-Negative Group

2.4 经PSM 后MVI 对HCC 肝移植受者OS 和RFS 影响的Cox 回归分析

分别以HCC 肝移植受者OS 和RFS 作为因变量，将经PSM 后的MVI 变量作为自变量，进行多因素Cox 风险比例模型回归分析（变量筛选方法：Enter 法）。结果显示：MVI 阳性是影响HCC肝移植受者术后OS 和RFS 的独立危险因素（均P ＜ 0.05），HR 值分别为1.747 和1.713（表2）。

表2 经PSM 后MVI 对HCC 肝移植受者OS 和RFS 影响的Cox 回归分析Table 2.Cox Regression Analysis of the Effect of MVI on OS and RFS of HCC Liver Transplant Recipients after PSM

3 讨 论

肝移植术是HCC 患者最有效的治疗策略之一［14］，但术后肿瘤复发仍然严重影响治疗效果及预后［15］。HCC MVI 是指在肝脏的血管内存在转移性的HCC 微栓子。已有研究显示［16-17］，MVI 是HCC重要的恶性生物学特性，是肝移植术后患者早期复发和预后死亡的独立危险因素，同时还发现MVI 阳性的HCC 肝移植患者的RFS 明显低于MVI 阴性患者。在本研究中，有35.70%（42/112）的HCC 肝移植患者经术后病理诊断确认存在MVI。 该结果与既往文献报道HCC 肝移植术后MVI 的比例较为相似［18-19］。

PSM 法是一种运用非随机对照设计的回顾性调查数据统计分析方法，根据干预因素的不同对结局指标进行评估比较，通过模型计算将多个协变量（混杂因素）的共同作用结果综合为一个倾向性评分值，来均衡不同干预因素组间混杂因素分布的一致性，从而实现消除混杂因素对结局指标组间差异影响的目的［20］。本研究采用PSM 法对MVI 阳性和MVI 阴性组进行匹配，以均衡组间基线资料因素等的混杂影响，结果显示，经PSM 后，各基线资料影响在组间分布趋于一致，差异均无统计学意义（均P ＞ 0.05）。

本研究结果显示，经PSM 后，MVI 阳性组HCC肝移植受者的1、3、5 年OS 和RFS 均明显低于MVI阴性组，表明MVI 是影响HCC 肝移植受者术后复发和长期预后的重要因素。进一步Cox 风险比例回归分析也显示，在经PSM 排除基线及临床资料的影响后，MVI 是影响HCC 肝移植受者OS 及RFS 的独立危险因素。这与相关研究结果一致［21-22］，患者发生MVI 则预示着较低的OS 和RFS。但仅仅依靠是否发生MVI，可能对患者预后的预测价值有限，而在《原发性肝癌规范化病理诊断指南（2015 年版）》［23］中，对MVI 进行了分级，在后续的研究中可以进一步对MVI 进行亚组分析以进一步提高MVI 对预后的预测价值。

综上所述，MVI 阳性对HCC 肝移植术后患者的预后有显著影响，是影响OS 和RFS 的独立危险因素。但由于本研究为本量较小，也未做MVI 的亚组分析，因此本研究研究结论还有待进一步深入探讨。

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