血友病的综合康复治疗—附67例病例回顾性分析

王玉洁,王华芳,彭轩,肖喜玲,郑爽,杨朝辉

血友病是一种罕见的X连锁遗传性出血性疾病,与凝血因子Ⅷ(FⅧ)或凝血因子Ⅸ(FⅨ)的缺乏相关。通常男性发病,女性被认为是轻度症状的致病基因携带者。根据凝血因子缺乏的类型可将血友病分为血友病A(Haemophilia A, HA)及血友病B(Haemophilia B, HB)[1]。主要临床表现为骨骼肌肉系统出血,占总出血事件的80%～90%[2]。骨骼肌肉反复出血导致慢性滑膜炎、退行性关节病变、肌肉萎缩、关节挛缩和畸形,是血友病患者慢性疼痛、活动能力/生活质量下降、残疾的主要原因[1,3]。凝血因子替代治疗仍是目前血友病治疗的主要手段,旨在保持、提高患者凝血因子水平以防止显著自发性出血,分为定期、规律输注的“预防治疗”和在出血发生时提供输注的“按需治疗”,预防治疗方案按照给予剂量又分为低剂量、中剂量及高剂量水平[1,4]。世界血友病联盟(World Federation of Hemophilia,WFH)建议定期进行预防治疗以减少出血频率,并结合康复治疗恢复维持正常的关节肌肉结构[5-6],欧美国家推荐在高剂量预防治疗下实现零出血及维护正常肌肉骨骼功能[7]。然而,受限于高昂的经济负担,高剂量的预防治疗方案在发展中国家难以实现[1,8]。国内如何进行血友病的综合康复治疗,相关研究报道较少。本研究回顾分析我科近10年的血友病临床资料和综合康复治疗情况,探讨血友病综合康复治疗方案及疗效,为进一步开展血友病的临床工作提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2012年1月～2021年7月在武汉协和医院康复科收治的67例血友病病例,均符合中华医学会血液学分会血栓与止血学组制定的血友病诊断标准[9];康复治疗时间≥3周;且病例资料完整。排除标准:因其他合并疾病(如骨折、肿瘤、类风湿性关节炎、骨关节炎)造成的关节病变;其他(如获得性血友病、血小板减少性紫癜、恶性肿瘤等)血液系统疾病;接受骨关节手术的患者;出血急性期患者;康复治疗小于3周;病例资料不全者。研究获得华中科技大学同济医学院附属协和医院伦理委员会批准,伦理编号:[2022]伦理字(0614-01)。按照血浆凝血因子FⅧ或 FⅨ活性水平将血友病分为重型(<1%)、中间型(1%～5%)、轻型(>5%,≤40%)[1,4]。 67例患者均为男性,中位年龄21(15)岁,中位体重60(15)Kg。其中轻型9例(13.4%),中间型19例(28.4%),重型39例(58.2%)。47例(70.1%)因关节病变入院,282个关节存在161(57.1%)个关节病变,其中7例(14.9%)单关节受累,40例(85.1%)多关节受累,好发部位为膝关节(73.4%),踝关节(58.5%)及肘关节(39.4%);20例(29.9%)因髂腰肌出血入院,17例(85%)存在股神经损伤并发症。HA和HB患者一般资料比较差异无统计学意义。见表1。

表1 67例血友病患者一般资料

1.2 方法 所有患者均接受>3周的康复治疗。康复治疗:据患者具体情况予以个体化的运动疗法与物理因子治疗。运动疗法每日1～2次,物理因子治疗每日1次。① 运动疗法:出血停止后渐进性对患侧肢体进行增大关节活动度、增强肌力、改善肌肉柔韧性、提高本体感觉等训练。髂腰肌出血患者髋关节伸展活动度恢复至0°后开始逐级负重、步态矫正练习。运动疗法以不引起明显疼痛为度,20～40min/次。 ② 物理因子治疗:无热量超短波(40.68MHz,10min/次)、脉冲磁疗(5～10Hz,20min/次)促进血肿吸收、镇痛、消除炎症、促进组织修复;低频神经肌肉电刺激(45Hz,15min/次)促进失神经支配肌群力量的恢复;超声波(1MHz,具体时间据病灶大小而定)镇痛、消肿、松解粘连。③其他:据具体情况辅以肌内效贴扎技术促进淋巴回流消除肿胀;并发股神经损害者同时口服甲钴胺等营养神经药物。康复治疗期间发生急性出血的不良事件时,立即停止康复治疗,予以凝血因子补充,功能位制动、局部冰敷、抬高患肢;出血停止后,渐进性恢复之前的综合康复治疗方案。凝血因子替代治疗:HA接受基因重组或病毒灭活的血源性FVIII制剂,HB接受凝血酶原复合物(Prothrombin Complex Concentrate,PCC),抑制物阳性的HA转用旁路PCC治疗。56例(83.6%)患者接受低剂量预防治疗,3例(4.5%)接受了中剂量预防治疗,5例(7.5%)接受按需治疗,3例(4.5%)未接受凝血因子治疗。HA预防频次为隔天1次,HB预防频次为每周2次。HA预防FVIII因子中位剂量为每周24.9(8.6)IU/Kg,HB预防PCC中位剂量为每周14.4(10.25)IU/Kg。

1.3 评定标准 ①血友病关节健康评分(Hemophilia joint health scores, HJHS)2.1版本:对患者的双侧肘关节、膝关节和踝关节的关节肿胀、肌肉萎缩、运动时关节摩擦音、关节活动度、关节疼痛、肌力8项内容及总体步态进行评分,HJHS最低评分为0分,最高为142分,总评分越高,提示关节损害程度越严重[10]。 ② 血友病功能独立性评分(Functional independence score in hemophilia,FISH):对患者的自我照顾能力、转移能力、行走功能三大方面进行评估。自我照顾能力包括进食和修饰、洗澡、穿衣;转移能力包括椅子上站起坐下、蹲下;行走功能包括步行、上下楼梯及跑步。总分最低为8分,最高为32分,总评分越高,提示患者功能独立性越好[11]。 ③ 抑制物滴度:采用Bethesda法测定抑制物滴度,抑制物滴度≥0.6 BU/ml则为阳性,≤5BU/ml为低滴度,>5BU/ml为高滴度[12]。 ④住院期间再发出血次数。所有评定工作由专业培训的康复研究人员评估。入院时及治疗第3周评分差异用以评估综合康复治疗疗效,住院期间再发出血次数、抑制物滴度水平评估综合康复治疗的安全性。

1.4 统计学方法 采用SPSS 25.0版统计学软件进行数据处理。非正态分布的连续变量以中位数(四分位距)表示,使用Mann-Whitney U检验进行组间比较,Wilcoxon符号秩和检验进行组内比较。分类变量以计数和百分比的形式报告,比较采用Fisher精确检验。以P<0.05认为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 67例血友病患者HJHS及FISH评分 入院时及治疗3周后HJHS中位评分分别为21(16)分,15(20)分;入院时及治疗3周后FISH中位评分(四分位距)分别为20(5)分,23(4)分。总体研究人群治疗3周后HJHS及FISH评分改善,治疗前后评分差异具有统计学意义(P<0.05)。按严重程度分型比较,HA及中间型HB的HJHS及FISH评分治疗前后评分具有统计学差异(P<0.05),重型HB HJHS及FISH评分治疗前后评分无统计学意义。见表2。

表2 67例患者HJHS及FISH治疗前后评分比较 分,M(IQR)

2.2 抑制物滴度 1例中间型HA患者治疗期间产生低滴度(≤5BU/ml)FVIII抑制物:1.5 BU/ml。

2.3 住院期间再发出血次数 1例(1.5%)伴有髂腰肌血肿的重型血友病患者外伤后膝关节出血。

3 讨论

本研究所收集病例均为关节肌肉出血所致运动功能障碍入院。其中47例关节病变患者282个关节中有57.1% 的关节发生病变,高于Song[13]在2021年统计的36%的关节病变率。可能原因为本研究患者重型比例高,关节肌肉易反复出血致关节病变。血友病患者需注重关节保护和合理负重,避免出血加重关节病变进展[14]。髂腰肌出血时极易压迫股神经,本研究高达85%的髂腰肌血肿患者并发股神经损伤,与Burgess[15]等报道的75%的病发率及陈丽霞等[16]报道82.9%的病发率相似。因此,当患者出现髋关节区域疼痛、活动受限等症状时,应警惕是否发生髂腰肌出血及股神经损害,超声等影像学检查可快速排除诊断。患者康复治疗期间多在凝血因子替代治疗保护下进行。HA凝血因子治疗同国内外研究采用了FVIII制剂,HB患者同国内大多研究采用了PCC制剂,非国外通常采用的FIX制剂[17-18],考虑原因为国内既往受限于FIX高昂的价格和购买渠道。目前国内已有血源性或基因重组性FIX产品[17],且PCC制剂的使用亦会增加血栓形成风险[19],在不考虑经济情况下,推荐HB选择单一的FIX制剂。此外,欧美国家推荐在高剂量凝血因子预防下进行康复治疗[8],而本研究83.6%的患者康复期间均接受低剂量预防治疗,考虑主要受限于药物资源及经济负担。据国内经济学专家胡善联[20]统计,高剂量预防治疗在发展中国家难以实现。本研究血友病凝血因子预防剂量明显低于欧美国家凝血因子预防水平[21]。提供了在低剂量预防治疗下进行康复治疗的方案参考,且与高剂量预防治疗相比,减轻资源、经济负担,具有一定社会经济效益。

本研究在以上低剂量预防治疗下进行康复治疗,全面的康复评估与治疗可有效改善关节和肌肉功能障碍,预防出血,最大限度发挥个人的潜力和功能以改善日常活动能力和生活质量[6,22]。康复治疗包括运动疗法与物理因子治疗,均在无痛范围内循序渐进轻柔进行。Parhampour等[23]的一项对照试验验证了抗阻耐力训练及有氧训练可降低促炎细胞因子、增加抗炎标记物的有益性;研究发现运动与FVIII:C、VWF、血小板等实验室止血标志物显著增加相关,从而降低运动相关出血风险[24]。因此,鼓励血友病患者康复训练及适当运动。无热量超短波[25]、超声波、脉冲磁疗[26]、电刺激治疗等物理因子也可有助于促进血友病患者血肿吸收、减轻炎症和疼痛、促进病损神经恢复,松解软组织粘连[27]。

本研究综合治疗3周后HJHS及FISH评分总体均有改善,不良事件低于其他研究[16,28]。表明低剂量预防联合康复治疗短期内可有效有效改善关节功能及活动能力,预防再出血,减少抑制物形成,验证了该综合方案的有效性及安全性,且大大减轻家庭和社会经济负担。按严重程度分型,重型HA患者在低剂量预防的康复干预下,3周后HJHS及FISH评分均改善4分,稍低于Tat[29]的研究关节功能改善评分,其纳入的17名重型血友病患者在接受高剂量预防的康复治疗下,5周后HJHS改善7分,FISH评分改善1.5分。此外,Solimeno等[30]的一项英国研究显示长期接受高剂量预防治疗的重型HA/HB儿童的HJHS中位数为0,重型HA/HB成人的HJHS中位总分分别为18分和11分,低于本研究重型HA/HB治疗前后HJHS中位总分。考虑到慢性滑膜炎和骨软骨损伤往往是不可逆的,未来在不考虑经济资源的情况下,鼓励血友病患者早期、规律、以更高剂量预防水平进行康复治疗。

综上所述,低剂量凝血因子预防治疗联合康复的综合方案短期内可有效改善血友病关节健康及功能独立性,同时减少出血、抑制物形成等不良事件。本研究尚存在一些不足,比如,系单中心研究,且血友病人群罕见,同时缺乏预后随访,远期疗效分析欠缺。此外,由于经济、药品资源及医保限制,既往大多血友病患者康复期间主要使用低剂量预防方案,缺乏足够中大剂量预防样本对照,尽管此研究治疗结局安全、有效,未来仍鼓励需要大型、随机对照、多中心、涉及足够中高剂量预防治疗样本的前瞻性研究进一步优化血友病综合康复治疗方案。