高压氧同步舱内经颅直流电刺激治疗卒中后疲劳的临床研究

郑双双,滕进忠,曾小平 ,夏昆 ,黎普刚

卒中后疲劳(post-stroke fatigue, PSF)是脑卒中常见并发症,常伴发抑郁焦虑情绪和睡眠障碍,严重影响患者的功能康复及远期预后[1-2]。目前研究显示PSF是脑卒中后脑组织损伤、神经功能缺损、心理和行为等多种因素综合作用的结果,缺乏单一有效的治疗措施[3-6]。研究发现高压氧可改善卒中后抑郁情绪,同时改善患者神经功能及日常生活能力[7-9]。吴丽敏等[10]研究发现高压氧治疗能够降低慢性疲劳综合征患者的疲劳评分,缓解慢性疲劳综合征的相关症状。经颅直流电刺激(transcranial direct current stimulation, tDCS) 是一种新兴的无创脑调控技术,近几年研究显示tDCS可以改善PSF患者的疲劳程度[11-13]。Gyawali 等[14-17]研究发现PSF发生可能与细胞炎性因子:血清C反应蛋白(C-reactive protein, CRP)、白细胞介素-6(Interleukin-6, IL-6)、血清白细胞介素-1β(interleukin-1β, IL-1β)、肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α, TNF-α)等浓度变化相关。本研究拟采用高压氧同步舱内经颅直流电刺激治疗卒中后疲劳,探讨疲劳程度与血清炎性因子水平的相关性,力求为PSF患者建立一种安全有效的治疗方案。

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集2021年6月～2022年11月在我院康复医学科和神经内科住院的PSF患者90例,纳入标准:符合2018版《中国急性缺血性脑卒中诊治指南》中缺血性脑卒中的诊断标准[18],并且经头颅MRI和(或)CT证实,病程1～6个月;符合PSF诊断[19]:有疲劳症状:疲劳严重度量表(fatigue severity scale, FSS)≥27分,多维疲劳量表(multidimensional fatigue inventory, MFI-20)≥50分;神志清醒,可配合问卷的回答或可自已填写量表;年龄35～80岁。排除标准:合并有严重心、肝、脾、肺、肾等脏器的疾病及中重度感染者;拒绝入组或合并因较严重认知障碍及完全性失语不能配合者;存在严重抑郁,汉密尔顿抑郁量表评分≥24分;存在高压氧治疗及经颅直流电刺激治疗禁忌症者。剔除标准:患者转院或家属提出退出治疗;接受治疗过程中出现严重并发症而终止治疗者等。采用抽签法将患者分为3组,每组30例。3组一般资料比较差异无统计学意义。见表1。

表1 3组一般资料比较

1.2 方法 A组给予脑卒中常规对症支持治疗和康复训练,B组在A组治疗基础上加用高压氧同步舱内经颅直流电刺激治疗,C组在A组治疗基础上加用高压氧同步舱内经颅直流电假刺激治疗。①康复训练:包含患肢良肢位摆放、关节活动训练、肌肉力量训练、平衡能力训练、ADL训练等。主被动训练1次/d,40min/次,5d/周,疗程4周。②高压氧治疗:治疗压力1.6ATA,每天1次,每次90min(稳压吸氧方案:升压吸空气10 min→稳压阶段吸氧 30 min→吸空气5 min→吸氧 30 min→减压不吸氧15 min),5d/周,疗程4周。③经颅直流电刺激[13]:前额叶背外侧 (dorsolateral prefrontal codex,DLPFC)区定位采用国际脑电图 10-20 系统,DLPFC 区位于F3和F4 电极处。阳极位于左眶额叶,阴极位于右侧 DLPFC。高压氧稳压吸氧阶段开始刺激,刺激量为1000～2000μA,每天1次,5d/周,疗程4周。④经颅直流电假刺激[11]:给予非常短暂的直流电刺激(15s),仅使被试产生与真刺激相同的主观感觉,而对照假刺激的电极放置模式同其相应的真刺激的放置模式一致。

1.3 评定标准 ①不良反应:在高压氧及经颅直流电刺激治疗过程中及治疗后,观察并记录3组患者的不良反应,包括有无局部疼痛、瘙痒、头痛、耳鸣、耳痛、听力障碍、癫痫发作、头晕症状明显加重等任何不适情况,所有研究对象基线期无此类症状。②疗效评价:治疗前后采用FSS及MFI-20评定患者的疲劳程度。FSS评分共有9个条目,7个分值点评价,总分63分,分值越高代表疲劳程度越重;MFI-20评分共有20个条目,每个维度各有4个条目。总分范围为20～100分。总分越高,说明疲劳程度越高。③血清炎症因子浓度检测:治疗前后分别采集3组患者的血液标本5ml,在3000r/min下离心分离血清,分离的血清在-70℃下保存。采用酶联免疫吸附试验检测血清CRP、IL-1β、IL-6、TNF-α水平。

2 结果

3组患者均完成研究,无脱落。不良反应监测情况:高压氧同步舱内经颅直流电刺激治疗过程中2例患者出现耳痛,其中1例在高压氧舱内同步进行经颅直流电刺激时出现,予停止经颅直流电刺激治疗后症状缓解。另1例在经颅直流电刺激治疗结束后,在高压氧舱内出现,停止治疗休息后缓解。

治疗前,3组FSS及MFI-20评分比较差异无统计学意义。治疗后,A组FSS及MFI-20评分与治疗前相比有下降趋势,但差异无统计学意义,B组和C组的FSS及MFI-20评分均较治疗前及A组下降(均P<0.05),且B组低于C组(P<0.05)。见表2。

表2 3组治疗前后FSS及MFI-20评分比较 分,

治疗前,3组血清CRP、IL-1β、IL-6、TNF-α浓度组间比较差异无统计学意义。治疗4周后,3组血清CRP、IL-1β、IL-6、TNF-α浓度均较治疗前降低(P<0.05)。治疗后,3组血清CRP浓度比较差异无统计学意义;B组和C组的IL-1β、IL-6、TNF-α浓度均低于A组(均P<0.05),且B组低于C组(P<0.05)。见表3。

表3 3组治疗前后血清炎症因子浓度比较

治疗4周后,B组的IL-1β、TNF-α、IL-6浓度与对应时间的FSS评分、MFI-20评分相关性分析均呈正相关。见表4,图1。

图1 B组治疗4周后IL-1β、TNF-α、IL-6浓度与对应时间的FSS评分、MFI-20评分的相关性

表4 B组IL-1β、TNF-α、IL-6浓度与FSS评分、MFI-20评分的相关性分析

3 讨论

PSF是一种病理性、慢性、持续性的躯体乏力和精神乏力的综合征,发病率高,严重影响患者的神经功能恢复及生活质量。其发病机制复杂,治疗疗效个体差异较大,综合治疗是PSF治疗的发展方向[20]。

1965年Ingvar等[21]学者首次应用高压氧治疗缺血性脑卒中患者,随着研究深入,高压氧已被广泛用于缺血性脑卒中的治疗。研究发现高压氧可改善缺血性脑卒中患者神经功能,提高患者日常生活能力[22-24]。Liang等[7]研究证实高压氧能够改善卒中后抑郁。吴丽敏等[10]研究发现高压氧可缓解慢性疲劳综合征的疲劳症状。Kitala等[25]发现高压氧可改善新冠病毒感染后的疲劳、乏力和紧张焦虑情绪。但目前高压氧应用于卒中后疲劳研究报道甚少。

tDCS是一种新兴的无创脑调控技术,因其无创、便携、易操作、低成本等突出优点,在各种神经和精神疾病的研究中已取得一定的成果[26]。研究显示tDCS可改善卒中患者运动功能[26-27],改善抑郁症患者抑郁症状[28]。tDCS亦可改善多发性硬化患者的疲劳症状[29]。

本研究应用高压氧同步舱内经颅直流电刺激治疗PSF患者,研究分组时特意设置了高压氧联合舱内经颅直流电假刺激组,能更好地比较单独治疗与联合治疗的临床疗效。FSS主要用于评价脑卒中患者当前疲劳状况的单维度量表。MFI-20不仅可进行全方面疲劳的评定,而且可将某个维度单独抽出来进行评定,对总体疲劳的评定更有意义。因此我们同时采用FSS和MFI-20来评定PSF患者的疲劳程度,能够综合多维度评定疲劳程度,提高研究可信度。结果显示A组经过常规治疗后疲劳程度改善不明显,提示常规治疗PSF效果不佳。经治疗4周后B组和C组的FSS评分、MFI-20评分均低于A组,且B组评分最低,表明高压氧联合 tDCS治疗PSF疗效明显高于单纯高压氧治疗和常规治疗。Dong等[11]研究证实tDCS可有效降低卒中后的疲劳程度,改善患者的运动功能和日常生活能力。Sun等[12]进行的一项随机双盲临床试验结果显示,tDCS治疗PSF临床效果显著。安全性方面,Kolmos等[30]研究tDCS是一种安全的治疗方法,可用于卒中患者的康复治疗。Dong等[11]研究中,tDCS治疗过程中仅7.69%的患者有轻度瘙痒,无明显其他不适。De等[13]的研究中仅1例患者在tDCS治疗过程中出现局部刺痛,停止治疗后好转。邓明其等[31]研究中有2例出现头痛头晕症状。高压氧治疗最常见的不良反应是中耳气压伤,研究显示低压力治疗中耳气压伤等不良反应发生率低,安全性更高[32]。因此本研究高压氧压力选择1.6ATA,以减少不良反应发生。我们研究中监测到高压氧联合舱内tDCS治疗过程中仅2例患者出现耳痛,停止治疗休息后缓解,提示高压氧舱内同步进行经颅直流电刺激治疗安全性较高。

尽管PSF发病机制尚不明确,但细胞炎性因子学说可能是其重要机制。Zeng等[33]研究发现脑卒中患者的血清IL-6、IL-8和TNF-α水平显著升高。Ormstad等[34]研究发现卒中患者IL-1β水平与卒中6个月后的疲劳程度呈正相关。Gyawali等[14]研究显示PSF与血清CRP、IL-6存在相关性。Kutlubaev等[35]荟萃分析发现IL-6、IL-1β与卒中后疲劳程度相关。Wen等[16]发现PSF与IL-1β、IL-6、TNF-α浓度相关。孙瑞等[36]研究发现经过治疗后PSF患者的IL-1β、TNF-α、CRP浓度下降,且PSF疲劳症状改善与IL-1β、TNF-α、CRP浓度成正相关。李慧仙等[22]研究发现患者神经功能改善与血清IL-1β、IL-6、TNF-α浓度下降相关。刘岱等[37]研究发现,高压氧治疗能有效减轻重型颅脑损伤患者的氧化应激损伤和炎症反应,治疗后患者的CRP、TNF-α、IL-6浓度明显下降。本研究结果显示,经治疗后,3组血清CRP浓度比较无明显差异,这与其他部分研究结果不一致,可能与样本量偏少或其他干扰因素有关。通过相关性分析显示,IL-1β、IL-6、TNF-α浓度与FSS评分、MFI-20评分呈正相关。提示疲劳程度减轻可能与IL-1β、IL-6、TNF-α浓度下降存在相关性。

综上所述,高压氧舱内同步进行经颅直流电刺激治疗能有效改善PSF患者的疲劳程度, 其机制可能与血清炎性因子浓度降低有关。但本研究为探索性研究,样本量小,且部分患者基础疾病多,可能对结果产生一定影响,需进一步多中心大样本研究证实。