高频重复经颅磁刺激联合认知训练治疗卒中后执行功能障碍的疗效

王璐,朱永刚,朱秀华,曹雪丽,臧琳,陈志天

认知功能障碍是老年脑卒中患者常见的并发症之一[1]。其中执行功能是个体认知加工过程中最为突出和复杂的部分,是完成整体认知活动的基础。执行功能参与各项日常生活活动,可辅助调节其他能力和行为等大脑加工和认知过程,如记忆力、注意力和运动能力等。执行功能障碍的患者往往对康复治疗配合力度低,成为制约患者全面康复的重要原因之一[2-3]。有研究显示约50%的脑卒中患者可呈现执行功能、记忆力和注意功能障碍[4],其中执行功能障碍恢复较为缓慢,影响患者日常生活活动,常规药物治疗及认知训练在一定程度上可以改善执行功能,但起效慢,疗程长,因而需探索更精准有效的治疗方案。重复经颅磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation,rTMS)是一种新型的神经元调控技术,它通过特定线圈透过头皮和颅骨产生感应电流和磁场,调节大脑神经电活动和神经代谢产物[5-6]。已有研究报道高频rTMS作用于背外侧前额叶皮层( dorsolateral prefrontal cortex,DLPFC) 可改善痴呆患者的认知功能[7],对改善卒中后认知障碍也有良好疗效[8]。目前关于脑卒中后认知障碍的研究主要体现在记忆障碍、注意障碍等方面[9],对于执行功能障碍的研究相对较少。本研究采用10Hz高频rTMS进行治疗,观察高频rTMS联合认知训练治疗脑卒中后执行功能障碍的疗效。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2020年10月～2022年10月于我院收治的脑卒中后执行功能障碍患者60例。纳入标准:均经影像学检查确诊为首发脑卒中,病程在2周～6个月;符合2021年《卒中后认知障碍管理专家共识》中认知障碍的诊断标准[10];卒中部位多为额叶损伤。蒙特利尔认知评估量表(Montreal cognitive assessment scale,MoCA)得分<26分,额叶功能评定量表(frontal assessment battery,FAB)得分<12 分;年龄60～78岁,病情及生命体征稳定;知情同意该研究,依从性和配合度良好。排除标准:病情不稳定者;其它疾病导致的认知障碍者;颅内植入金属、体内植入心脏起搏器以及颅骨缺损者;既往癫痫病史、精神疾病家族史者等;合并严重视力障碍或听力障碍,无法积极配合者。本研究通过我院伦理委员会批准(编号:KY-20220808002-01)。将患者随机分为观察组和对照组各30例。2组基本资料比较差异无统计学意义。见表1。

表1 2组患者一般资料比较

1.2 方法 2组患者均给予药物治疗与常规训练,康复训练主要包括运动疗法和作业疗法。对照组另外采用认知训练及假刺激治疗,认知训练包括注意力、记忆力、计算力、定向力、思维能力、执行力、视觉空间训练等。每项每次治疗30min,2次/d,5d/周,治疗周期为6周。观察组在认知训练的同时联合10Hz高频rTMS治疗。rTMS治疗方法及治疗参数:“8”字形线圈与刺激靶点颅骨表面成切线45°角,线圈中心置于靶点处,手柄垂直于受试者枕部,刺激靶点选择左背外侧前额叶皮层(dorsolateral prefrontal cortex,DLPFC),采用国际脑电图10-20法定位于F3区域。运动阈值(motorthreshold,MT)为刺激10次的波幅中至少5次>50μV的最小磁刺激强度即为MT,刺激强度为100%MT,刺激频率10Hz,刺激时间5s,间歇时间25s,脉冲总数2000个,约20min/次,1次/d,5d/周,治疗周期为6周。治疗过程中密切监测患者各项生命体征,患者在治疗中未出现头晕等不良反应。对照组假刺激:反转“8”字形线圈与头皮相切45°角,治疗参数与观察组一致。

1.3 评定标准 于治疗前及治疗6周后评估2组以下评定。①额叶功能评定量表(frontal assessment battery,FAB):FAB主要用于评定患者额叶执行功能,分为抽象概念化、智力水平、运动控制、抗干扰能力、环境适应6个方面[11],满分为18分,得分越高则执行能力越好,评估患者得分<12分提示额叶功能障碍。②汉诺塔测试(tower of Hanoi,TOH):TOH常用于评估额叶皮层功能,体现了与执行功能相关的空间短时记忆和整体协调能力,包括计划力、抑制力和思维空间能力,因此常应用于评定脑卒中患者的执行功能[12]。记录完成测试所需时间。执行功能与测试时间成反比,测试时间越短,则执行功能越好。③连线测验A(trail making test, TMT-A):TMT-A主要用于评估执行功能,可体现受试者的信息处理速度和视空间扫描等能力[13]。将1～25的数字随机分布在纸上,要求受试者准确快速地按顺序连接数字,测定持续时间,持续时间越短,执行功能越强[14]。④事件相关电位 P300(event related potentia,ERP):检测受试者ERP P300的潜伏期及波幅。设备规格型号:Keypoint EEG,电极根据国际脑电图10/20系统定位。记录电极放置在受试者中央区域,接地电极连接前额中心,参考电极稳定在左右耳垂。检测选用“Oddball”刺激模式,受试者可通过耳机听到2种不同刺激声波,其中目标刺激占20%,音调较高且强度大,非目标刺激占80%,音调较低且强度低。让受试者在无干扰的条件下,集中精力捕捉高音调且出现频率较少的声音,记录并分析P300的潜伏期和波幅[15]。

2 结果

2.1 2组患者治疗前后FAB、TOH及TMT-A评分比较 治疗前,2组患者FAB、TOH及TMT-A评分比较差异均无统计学意义;治疗后2组患者的FAB评分明显高于治疗前(P<0.05),且观察组明显高于对照组(P<0.05);治疗后2组TOH及TMT-A评分均明显低于治疗前(均P<0.05),且观察组明显低于对照组(P<0.05)。见表2。

表2 2组患者治疗前后FAB、TOH及TMT-A评分比较 分,

2.2 2组患者治疗前后ERP P300潜伏期和波幅的比较 治疗前,2组患者ERP P300潜伏期和波幅组间比较差异无统计学意义。治疗后2组患者P300潜伏期较治疗前明显缩短(P<0.05),且观察组较对照组缩短(P<0.05);治疗后2组波幅较治疗前明显增高(P<0.05),且观察组较对照组升高(P<0.05)。见表3。

表3 2组患者治疗前后ERP P300潜伏期和波幅比较

3 讨论

随着年龄增加,患者卒中风险也逐步增大,60岁以上患者风险尤为高,研究中发现78岁以上高龄患者对高频rTMS治疗耐受性较低,容易出现头晕等不适反应,因此患者选取在60～78岁[16]。卒中后执行障碍较为常见,执行功能是大脑的高级思维功能,执行功能包含拟定计划、制定目标、推理演绎、解决问题、发动和终止行动等认知加工和处理过程[17]。有研究表明,认知障碍的关键是执行障碍,常先于记忆力障碍[18]。早期发现并治疗执行障碍可改善认知功能,目前常见的治疗方法主要包括认知训练、高压氧疗法等,耗时长且疗效稍差,因此需探索更有针对性的治疗方案。

rTMS是一种无痛无创的生物刺激技术,利用神经生理学机制,通过改善脑卒中后执行功能可提高整体认知功能[19]。脑卒中影响神经网状系统的完整性,破坏神经递质传导和白质通道,从而导致执行功能障碍,执行功能康复是基于中枢神经系统的可塑性[20]。本研究采用10Hz高频rTMS作用于左侧DLPFC治疗脑卒中后执行障碍,因认知障碍患者皮层多处于抑制状态,兴奋性较低,10Hz高频可以通过神经元去极化来提高皮层兴奋性,增加神经传导速度,增加中枢系统的可塑性,从而提高者执行功能[21];与执行功能密切相关的区域主要有前额叶、顶叶、纹状体环路、丘脑和小脑等部位,其中背外侧前额叶皮层是大脑执行功能的主要功能区域,也是执行功能的控制和处理中心。

本研究结果显示,治疗后观察组FAB评分高于对照组,TOH评分、TMT-A评分低于对照组。P300潜伏期较对照组缩短,P300波幅较对照组升高。各项指标变化可能机制包括:高频rTMS通过脉冲磁场作用于大脑中枢,形成感应电流,增加脑血流量,改善代谢水平,刺激皮层膜电位,兴奋大脑皮层,促进神经电活动[22];高频rTMS可增强突触兴奋性和突触传递功能,改善中枢神经系统可塑性,修复神经传导通路,促进执行网状环路的功能连接[23];高频rTMS刺激可激活局部残存的神经元,重建大脑皮质功能和大脑皮质网状系统,促进额叶-纹状体环路再通,形成的生物学效应具有一定程度的刺激后效应,从而改善执行功能[24]。有研究表明高频rTMS作用于左侧DLPFC可以明显改善脑卒中患者的执行功能,与刘远文[25]、Wobrock等[26]的研究结果相符。Wobrock等[26]采用10Hz高频rTMS治疗脑损伤患者,发现可以显著提高脑损伤患者执行功能,包括工作记忆、信息加工能力等,提高了患者整体认知功能。Wobrock等的研究也进一步验证了10Hz高频rTMS对执行功能的疗效,为本研究经颅磁频率的选择提供依据。

事件相关电位P300是神经电生理活动变化的脑诱发电位,和认知关系密切,通过听觉、视觉和体感刺激可诱发P300,该脑电信号反应高级思维活动。通过P300研究认知障碍过程中的神经电生理变化,敏感性较高,不容易受外界刺激干扰,可以客观有效地评估执行功能[27]。主要评估指标是P300的潜伏期与波幅,潜伏期评估认知加工效率,反映大脑捕捉靶刺激时的神经反应效率和速度,特别是对信息处理的效率;波幅反映了接收传入信息活动时资源利用的程度。本研究通过 P300评估脑卒中患者执行功能。P300起源于额部及顶颞枕交界处的皮质联合区,与边缘系统密切相关,包括海马、扣带回、齿状回等,边缘系统可使中脑及间脑之间发生信息交换,受刺激后可促进神经递质传递[28],而高频rTMS可以刺激皮层神经元,加快神经递质传递,这也是高频rTMS方案影响P300潜伏期和波幅的可能机制。有研究表明[29],P300潜伏期和波幅比神经心理学量表在评估执行功能方面更客观和敏感。结合本研究证明,P300是评估执行功能的敏感指标,可作为判断执行功能预后的有效方法。与既往相关研究结果对比,本研究的特点在于rTMS治疗安全有效,针对执行功能展开;以及通过P300分析神经可塑性机制,客观评估执行功能。同时有助于减少并发症,提高治疗效率,减轻负担,创造良好的社会经济效益。

综上,高频rTMS联合认知训练可以改善脑卒中患者执行功能,事件相关电位P300可以更客观地评估执行功能,为执行障碍的康复治疗和评估提供新方向。本研究尚有局限性,包括纳入例数相对偏少,评估受外界环境、患者心理和个人主观评价差异的影响,对患者后期随访较少;未来需增大研究样本量,增加后期随访,以及研究卒中后认知障碍的其它层面,进一步探索rTMS的治疗方法和相关机制,更好地应用于康复临床。