电子烟中有毒有害物质研究进展

杨文武，况利平，皇晓燕，吴 颖

(深圳市吉迩科技有限公司喜马拉雅实验室，深圳 518000)

近年来，电子烟发展迅速，电子烟相关性肺损伤(e-cigarette or vaping product use associated lung injury，EVALI)于2012年首次被报道以来，其病例数逐年上升。自2019年来，美国频频出现因使用电子烟而导致急性肺部损伤的病例，吸入的电子烟烟雾沉积在患者的远端小气道和肺泡内，造成一系列的气道炎症反应，气体交换功能下降，最终导致肺损伤[1]，其中最关键的原因是电子烟中使用了违禁物质或潜在的有毒有害物质，电子烟烟液成分复杂，添加剂种类繁多，添加剂超量和有毒有害成分的非法添加会对吸食者造成严重危害[2]。每一次有毒有害物质超标事件都可能引发行业大震荡，需要引起生产企业的高度重视。

世界各国关于电子烟中的违禁物质及限用物质各不相同，欧盟烟草产品指令(Tobacco Product Directive，TPD)是世界上最早的电子烟法规之一[3]，欧盟各成员国将其转化各自的标准执行，其中以英国、法国、德国较为完善，并对世界各国制定电子烟法规产生了深远影响。TPD禁止使用的物质包括：①产生烟草产品有益健康或降低健康风险印象的维生素或其他添加剂；②咖啡因或牛磺酸或其他与能量和活力相关的添加剂和刺激性化合物；③使释放物具有着色特性的添加剂；④促进吸入或吸收尼古丁的添加剂；⑤具有未燃烧形式的CMR特性(致癌、致突变、生殖毒性)的物质。本文综述了近10年来的电子烟中常见的有毒有害物质，汇总和探讨了各国法规的限量要求，为产品开发及制定质量标准提供依据。

1 违禁物质及高风险物质

1.1 双乙酰、戊二酮、乙偶姻

双乙酰，又称2，3-丁二酮，具有奶油特征香味，常用于调配具有蛋糕奶油风味的电子烟烟液，有报道称吸入这类物质会对肺部产生潜在的毒性[4]，可能引发闭塞性细支气管炎，也称“爆米花肺”。美国电子烟烟液制造标准协会(AEMSA)[5]在电子液体制造标准(E-Liquid Manufacturing Standards Version 2.3)和英国电子烟行业协会在PAS 54115：2015标准中[6]均明确将双乙酰归为禁用物质，中国《电子烟》国标[7]将其列为污染物和杂质，限量不超过 22 mg/kg，与法国电子烟标准[8]XP D90-300-2：2021中限量要求基本一致(22 μg/mL)。

2，3-戊二酮常用于巧克力和奶油型香精，用于电子烟烟液中同样存在潜在危害，美国AEMSA建议制造商将其从产品中剔除。乙偶姻同样用于调配奶油、乳品、酸奶等风味，常用于代替双乙酰调配奶油风味。杨海玉[9]等研究了丁二酮、乙偶姻在电子烟中的稳定性，发现丁二酮较乙偶姻稳定性差，丁二酮和乙偶姻在烟液的长期储存过程中含量均会下降，丁二酮随着烟液储存时间的增加含量降低更快，在含乙偶姻的烟液中会有丁二酮的产生，部分乙偶姻被氧化转变为丁二酮。双乙酰是电子烟法规中最常见的违禁物质之一，加强对戊二酮、乙偶姻的监管也不容忽视。

1.2 大麻二酚、四氢大麻酚、维生素E醋酸酯及合成大麻素

大麻二酚(CBD)是一种脂溶性非精神活性大麻素，大麻二酚的电子烟烟液俗称“CBD油”，一般CBD油并不会使人产生兴奋状态，反而可缓解疼痛、焦虑、恶心等症状，长期滥用后表现为嗜睡、头晕、记忆力下降/缺失等症状[10]。CBD化妆产品曾在国内盛极一时，2021年3月，中国食品药品检定研究院发布《中检院关于就修订化妆品禁用组分公开征求意见的通知》，根据国家禁毒管理相关政策要求，拟将大麻仁果、大麻籽油、大麻叶提取物和大麻二酚等原料列为化妆品禁用组分，在国内相关产品受到严格管制，是海关、公安部、国家烟草专卖局的重点监管对象之一。在俄罗斯，电子烟烟液不允许添加CBD，不过在欧美CBD雾化产品则展现出较大的市场潜力。

四氢大麻酚(THC)是大麻中的主要精神活性物质，被列入第一类精神药品品种目录管制。维生素E醋酸酯会被用作增稠剂和大麻成分的稀释剂，2019年，EVALI爆发后，对51名美国EVALI患者的肺泡灌洗液进行检测后发现，其中94%(48/51)都测到了维生素E醋酸酯[11]，美国疾病控制与预防中心发布的报告数据证实维生素E醋酸酯与EVALI爆发高度相关；科学家给小鼠呼吸维生素E醋酸酯的蒸汽，让小鼠吸入的维生素E醋酸酯量相当于一名成年人每天使用0.52～1.13 mL 含有88%维生素E醋酸酯的电子烟烟液，两周后小鼠出现了肺损伤，白蛋白和白细胞水平都大大提高。因维生素E醋酸酯可能引发肺部疾病，将其列为禁用成分是科学合理的。

合成大麻素类物质简称合成大麻素，常被非法添加到烟丝或电子烟烟液中，吸食后让人产生更为强烈的兴奋、致幻等效果，过量吸食可能会导致中毒甚至死亡。该类物质种类多、更新换代快，2021年底，联合国毒品和犯罪问题办公室已发现的合成大麻素共有282种，我国现已发现合成大麻素有100余种[12]。合成大麻素出现的形态主要是电子烟液，通过网络平台、社交媒体等方式在年轻人进行售卖[13]，公安部受理的电子烟液中合成大麻素定量分析的案件逐渐增多。一方面，生产企业应从源头杜绝非法使用合成大麻素；另一方面，公安部等管理部门应加强该类产品的抽检及监管，以更好地保护人民身心健康。

1.3 胡薄荷酮

胡薄荷酮是薄荷植物挥发油中的主要成分之一，在天然提取的薄荷精油中含量较高，被世界卫生组织列为可能致癌的2B类致癌物，口服可能使小鼠出现肝癌、肺部组织变形和赘生物等，美国FDA于2018年将胡薄荷酮从食品添加剂名单中删除。杜克大学医学院研究人员对6种含胡薄荷酮的电子烟液和无烟香烟进行了检测，结果发现电子烟液中胡薄荷酮的暴露限值在325到6012之间，无烟香烟在549到1646之间，均存在致癌风险[14]，美国FDA规定致癌物的“暴露限值”(即不致癌的最大使用量除以每天预期使用量)不得低于10000，数值越低，健康风险越大。胡薄荷酮是薄荷风味电子烟中的高风险成分，有必要管控薄荷类香精及成品中的胡薄荷酮含量。

1.4 亚硝胺

烟草特有亚硝胺(Tobacco Specific N-nitrosamines，TSNAs)是一类具有强致癌作用的化合物，目前已报道的TSNAs有8种，其中N-亚硝基降烟碱(NNN)、4-(甲基亚硝胺基)-1-(3-吡啶基)-1-丁酮(NNK)、N-亚硝基新烟草碱(NAT)和N-亚硝基假木贼碱(NAB)4种研究较为深入[15]，NNN和NNK被国际癌症研究机构(International Agency for Research on Cancer，IARC)确定为I类致癌物，是强烈的龋齿动物致癌物，在美国PMTA中列入HPHCs清单的管控成分。电子烟中的最核心成分烟碱一般来源于烟草植物提取，是引入亚硝胺杂质的最大风险源；在烟草口味开发过程中添加烟草提取物也有引入亚硝胺杂质的风险，在电子烟烟液和气溶胶中有关亚硝胺的检测均有大量研究报道[16]，管控电子烟中的亚硝胺杂质有利于保证产品的安全性。

1.5 羰基化合物

羰基化合物在欧盟TPD、美国PMTA(Premarket Tobacco Application，PMTA)[17]、中国《电子烟》国标中均是管控重点。低分子羰基物是一类对人体感觉系统和呼吸系统有强烈刺激作用的有害物质[18]，特别是甲醛、乙醛、丙酮、丙烯醛、丙醛、巴豆醛、2-丁酮和丁醛 8 种低分子羰基物。甲醛、乙醛和巴豆醛分别被IARC列为1类、2B类、3类人类致癌物，丙烯醛被美国环境保护署列入“有害大气污染物名单”。电子烟中的羰基化合物除了来自一些劣质香精之外，还与电子烟的雾化温度相关，樊美娟等[19]研究发现甲醛主要源于丙三醇的裂解，乙醛主要源于丙二醇的裂解，丙烯醛主要源于较高温度条件下丙三醇的脱水，羰基化合物的释放量随烟具输出功率的升高而增加。法国XP D90-300-2、英国PAS 54115和美国AEMSA制定的相关标准中均明确禁止向烟液中添加甲醛、乙醛、丙烯醛。

1.6 挥发性有机物

挥发性有机物(VOCs)是一类具有挥发特性、对身体危害大的有机化合物，有多达百余种，其中电子烟中的VOCs主要以苯系物为主，包括苯、甲苯、乙苯、对二甲苯等，长期接触和吸入较高浓度的苯类有毒有害气体或物质，会引起头痛、头晕、失眠及记忆力衰退等症状，并导致血液系统疾病。苯、乙苯、邻二甲苯、间/对二甲苯在电子烟中被检出有不少报道[20]。挥发性有机物极易作为残留溶剂杂质引入电子烟烟液中，常见于在一些烟草提取物中，生产企业需要重点监控烟碱原料中的苯系物含量。

1.7 酚类化合物

酚类化合物包括苯酚、苯二酚、甲苯酚、双酚A等，它们不但具有刺激性气味，而且还会对皮肤及呼吸道黏膜产生强烈的刺激作用。苯酚被美国FDA列为烟草产品中93种HPHCs的成分清单之一；苯二酚对皮肤和呼吸系统有刺激作用；甲苯酚的毒性与苯酚类似，对皮肤和黏膜有一定刺激性；双酚A常在食品包装材料种被检测发现，是一种内分泌干扰物质，属于低毒性化合物，其对呼吸道和消化道有中等强度的刺激性。卷烟烟气中酚类检测已有大量报道，罗君君[21]等建立了UPLC-MS/MS 法检测电子烟烟液和气溶胶中的8种酚类化合物，发现电子烟中酚类化合物的安全风险较低，对检测电子烟中酚类化合物的方法开发有一定的指导和借鉴意义。

1.8 甲基丁香酚

甲基丁香酚又称丁子香酚甲醚，是从一些天然植物细辛、肉桂、丁香中提取得到的活性成分，常存在于香茅精油中，在食用香精及烟草中亦常使用。甲基丁香酚的代谢产物具有化学反应活性，有明显的中枢抑制作用，对多种动物均能产生麻醉作用[22]，有较强的毒副作用，2018年，美国FDA将其禁止使用于食品添加剂清单中，在德国《烟草制品条例》中规定甲基丁香酚属于禁用物质。

1.9 槟榔碱

槟榔是现今世界上公认仅次于咖啡因、酒精和尼古丁的第四大最普遍的精神活性物质，槟榔碱是槟榔的主要功能性成分之一。槟榔碱是一种副交感神经作用生物碱，在咀嚼槟榔过程中，能促进唾液和汗腺分泌，还能刺激产生肾上腺皮质激素，让人产生兴奋感、幻觉等[23]，一些企业将槟榔碱当作活性物质添加至电子烟烟液中，将极大地增加健康风险。2003年IARC将槟榔认定为一级致癌物，较多欧美国家对其严格管控，甚至当作毒品管制，因此将槟榔碱添加到电子烟烟液中可能将带来较大的法律风险。

1.10 醇类

二甘醇和乙二醇属于TPD和PMTA注册申请测试要求检测的成分，二甘醇、乙二醇、三甘醇属于微毒溶剂，禁止用于化妆品、药品和食品中，二甘醇类杂质容易被带入烟液[24]，而对人体健康带来不利影响。英国PAS 54115规定烟液中二甘醇含量不高于0.1%。甲醇是一种可能存在于烟用香精中的残留溶剂，有较强的毒性，对人体的神经系统和血液系统危害较大，有必要对醇类化合物进行管控。乙醇也称为酒精，常见于“可乐”风味类电子烟烟液，是一些特殊香精香料的溶解介质；由于乙醇是一种极易挥发、易燃的液体，若含量较高可能会造成雾化液的闪点偏低，给产品在生产、存储过程中带来安全隐患；另外，香精香料各类化学反应也是引入乙醇的途径之一，乙酰乙酸乙酯是一种常用于调配水果风味的食用香精，黄宇莹[25]等研究发现乙酰乙酸乙酯自身在储藏过程中就会发生分解，加入烟碱能加剧乙酰乙酸乙酯的水解释放大量乙醇，避光保存以及酸性香原料的引入能稳定乙酰乙酸乙酯在电子烟液中的保存；沙特阿拉伯等伊斯兰教国家因宗教信仰等原因禁止进口和携带酒精类饮料[26]，因此，该地区的电子烟烟液中不能含有酒精，出口到中东地区的电子烟产品尤其需要注意民俗禁忌，否则会带来极大的风险。

1.11 重金属

重金属元素是各国电子烟法规关注的重点，如铅、砷、铬、汞、镍、镉和锑等作为电子烟气溶胶中可能存在的危害物，被人体吸入后会在人体器官内聚集，使人体某些酶失去活性，引发慢性中毒，从而影响人体健康。重金属在电子烟中的研究报道较多，在电子烟烟液中大量检出重金属含量的风险较小[27]，在电子烟中气溶胶检出概率较大，主要与电子烟烟具的发热丝、陶瓷芯、烟弹材料和雾化温度相关，韩书磊[28]等研究发现电子烟加热丝的主要成分是镍和铬，其材质为镍铬合金；加热丝焊接材料的主要成分是铜和锌，其材质为铜锌合金；连接线的主要材质是镍合金等。樊美娟[29]等研究发现加热丝中的镍存在向气溶胶迁移的风险，迁移量为0.02～0.93 μg/200口；与烟液/气溶胶接触的金属件存在铅迁移的风险，迁移量为0.01～1.30 mg/kg，主要源于铜锌合金中杂质铅的迁移。法国电子烟标准参考ICH 吸入药物日剂量的重金属最大允许值，对铅、砷、铬、汞等重金属分别做出了限量规定。

1.12 维生素、咖啡因、牛磺酸及着色剂

在欧盟TPD法规中明确并禁用维生素、咖啡因、牛磺酸及着色剂。咖啡因是一种成瘾物质，不少企业将咖啡因或瓜拉纳提取物添加至雾化液中，以期打造咖啡能量棒，“电子咖啡”曾在国内风靡一时，因容易造成咖啡因中毒等不良反应，被监管机构及时禁止。维生素、牛磺酸或其它与能量和活力有关的物质会误导消费者给人一种“健康”的印象，该类产品模仿功能性饮料的“保健功效”，但产生的健康风险较大。着色剂在电子烟大烟雾时代盛行，添加着色剂能产生“狂拽炫酷”的彩色烟雾，是电子烟大烟雾玩家花式吐烟的常用方法，但造成的健康隐患极大。

1.13 CMR和STOT物质

在欧盟TPD法规中明确禁止具有致癌、致突变、致生殖毒性的CMR物质，包括欧盟法规(EC)1272/2008中规定的CMR类1A级、1B级和2级的物质。特异性靶器官毒性(Specific target organ toxicity)对呼吸道具有特定靶器官毒性的物质(STOT 1类)，上述物质对人体健康存在较大危害，均应禁止添加。值得一提的是，根据欧盟CLP法规，苯甲酸被划分为STOT RE 1类物质(肺部器官毒性重复接触1类)，烟碱苯甲酸盐是目前电子烟行业应用最广泛的烟碱盐，因此存在一定争议，不少国家法规允许将烟碱苯甲酸盐当作关键原料使用。

1.14 HPHCS (有害成分及潜在有害成分)

2012年，美国FDA公布的HPHCs(harmful and potentially harmful chemicals，有害成分及潜在有害成分)名单中涵盖烟草及烟气中93种HPHCs，主要是致癌物质、呼吸系统有毒物、心血管有毒物、生殖系统/发育有毒物、致瘾物。PMTA指南中要求提供电子烟产品的HPHCs测试报告，包括上文提到的醛类、重金属、亚硝胺、苯系物等近30余种，另外还有诸如苯并[a]芘等具有较强的致癌性，能增加人类患肺癌的风险[30]。结合传统烟草和电子烟的产品特点，管控电子烟产品中的HPHCs有利于降低安全风险。

1.15 甜味剂

甜味剂在电子烟水果风味流行中发挥了重要作用，目前在电子烟中有大量应用的甜味剂包括三氯蔗糖、纽甜、安赛蜜、糖精钠、二氢查尔酮、甜菊糖苷、爱德万甜[31-32]等，《电子烟》国标中允许使用的甜味剂仅含纽甜一种，使用限量为 10 mg/g。不少国家对容易引发糖尿病患者血糖升高的甜味剂(葡萄糖、果糖、乳糖、蔗糖等)是禁用的，法国还规定安赛蜜钾、阿斯巴甜、糖精钠、三氯蔗糖等不应用于电子烟液，欧洲标准化委员会(CEN)于2022年6月27日发布EN 17648：2022《电子烟烟液成分》[33]中规定三氯蔗糖为禁用成分。

1.16 邻苯二甲酸酯

邻苯二甲酸酯类是目前使用最广泛的主增塑剂，一般为挥发性很低的粘稠液体，有特殊气味，不溶或者难溶于水，溶于大多有机溶液，是一类环境激素，可导致内分泌紊乱、生殖机能失常[34]。增塑剂是包装材料中可提取物和浸出物的风险评估指标之一[35]，电子烟吸嘴、气道、储油舱等使用大量的高分子材料，存在一定的迁移风险。

1.17 多溴联苯和多溴联苯醚

多溴联苯(PBBs)和多溴联苯醚(PBDEs)属于溴代阻燃剂，原广泛用于电子产品中，PBBs、PBDEs及其代谢产物可使人的大脑、肝脏和肾脏等器官以及神经系统、内分泌系统、生殖系统等产生急性或慢性毒性，具有“致癌、致畸和致突变”三致作用。曾有报告指出在电子烟烟液中检出有PBBs、PBDEs，各电子部件与电子烟液及吸入的气溶胶直接接触，特别是长时间高温条件下储存使用，存在潜在的安全风险。刘鸿等[36]使用气质联用法分析电子烟烟液及气溶胶中20种多溴联苯和多溴联苯醚，发现样品中检出多溴联苯和多溴联苯醚的安全风险较低，这可能与烟具材料、雾化加热时间短和温度较低相关。

1.18 苯甲醛和肉桂醛

苯甲醛具有苦杏仁、樱桃及坚果香香气，常存在于苦杏仁油、广藿香油、风信子油等，可作为特殊的头香香料，常用作人工香水和食用香料的原料，在GB 2760中[37]属于允许使用的食品用合成香料。如果是急性接触高纯度的苯甲醛，会对眼睛、呼吸道粘膜有一定的刺激作用，有相关文献表明苯甲醛是基因毒性物质[38]，在高温条件下有进一步转化为CMR物质的特性。肉桂醛又名桂皮醛，具有强烈的肉桂香气，具有杀菌消毒防腐，抗病毒、抗肿瘤，加强胃肠道运动等功效[39]，为GB 2760允许使用的食品用合成香料，且被美国FDA和美国香料和提取物制造商协会(FEMA)普遍认为是安全的(GRAS)[40]，在GB 2760中被当作防腐剂使用时残留量不超过 0.3 mg/kg。苯甲醛和肉桂醛常用于电子烟烟液中水果风味的调配，在美国PMTA及澳大利亚有相关检测要求，主要原因可能为对呼吸道有一定的刺激毒性作用，限制使用量可降低产品的安全风险。

2 各国有毒有害物质有关限量要求

欧盟TPD、美国PMTA是世界上主要电子烟市场的相关法规，分别对电子烟中的违禁成分及HPHCs做了相关要求，英国脱欧后TRPR《烟草和相关产品法规》[41]有关违禁成分的要求仍与TPD大同小异，沙特等[42]中东地区的法规与TPD的类似，提出的违禁成分范围更广，还包括微生物的限度要求；澳大利亚[43]规定了苯甲醛和肉桂醛等杂质的限量不超过 10 ppm，新西兰[44]还规定了禁用三氯生等防腐剂、甲醛释放剂和阿斯巴甜等甜味剂。

对于部分有毒有害物质，法规标准中要求禁止主动添加双乙酰、二甘醇、醛类等，但不排除在生产过程中不可避免地引入这些杂质，因此对违禁物质设置限值是合理的，如双乙酰存在于大量的奶油味香精中，醛类存在于较多烟草类香精中，在电子烟雾化后气溶胶中含有一定量的醛类，胡薄荷酮存在于天然提取的薄荷精油中，需要重点监控用于特定风味开发的香精香料中的违禁成分。部分有限值要求的常见违禁物质见表1。

表1 电子烟烟液中部分常见违禁物质的限量要求

3 总结与展望

世界各国的电子烟中违禁物质相关法规各不相同，生产销售的电子烟产品应符合目的地国家或地区法律法规和标准要求，国家强制性标准《电子烟》规定电子烟添加剂白名单共有101种，大大减少了违禁风险的同时限制了风味开发；国外主要通过禁用物质、限用物质的黑名单来提升产品的安全性。目前电子烟毒理研究较少亟需开展，随着更多毒理实验的深入研究，在电子烟烟液和气溶胶中可能会发现更多的有毒有害物质。

今后，建议从以下方面进行完善：①尽快建立香精香料添加剂及电子烟烟液的吸入毒理评价机制，有利于更科学的评估电子烟的安全性；②建立适用于电子烟烟液及气溶胶中化学成分的分析方法，统一规范适用于电子烟的抽吸模式，有利于更科学合理地对违禁物质进行定性定量；③全球化学品统一分类和标签制度(GHS)将化学品危害大致分为物理危害、健康危害、环境危害，目前各类电子烟法规中风险成分主要考虑对健康的危害，还应综合物理危害、环境危害的相关要求限制部分有毒有害物质，有利于降低电子烟产品在生产、存储、运输、报废处理等过程中的潜在风险；④监管机构应加大样品抽检频次，定期或不定期抽查，所需抽检的样品应当在市场上和企业的成品仓库内的待销售产品中随机抽取；⑤生产企业应建立有毒有害物质动态管控清单，结合各国的法规相关要求及随行业发展出现的新技术、新工艺、新材料、新产品等衍生出现的一些列风险物质，不断补充和完善管控清单，进一步降低电子烟各类危害的潜在风险。