肠内营养相关性腹泻风险预测模型的研究进展

王爱华, 王永华, 陈 娟, 杨 娟, 蒋玲俐, 龚 燕

(1. 成都医学院 护理学院, 四川 成都, 610083; 中国人民解放军西部战区总医院, 2. 护理部,3. 重症医学科, 4. 神经外科, 四川 成都, 610083)

肠内营养相关性腹泻是在应用肠内营养48 h之后, 患者出现一定程度腹泻,通过调节营养液温度、速率降低浓度、减少输入量后,腹泻症状得到改善[1]。相关研究[2]表明,住院患者肠内营养相关性腹泻发生率为18.0%～42.5%, 重症监护病房( ICU)患者的发病率为48.6%～89.0%。因腹泻使肠内营养被迫中断,一方面会导致营养成分丢失,造成水、电解质及酸碱失衡,严重者则引起全身多器官功能损害;另一方面,腹泻会损害患者肛周等皮肤,引起失禁性皮炎,造成患者不适,影响临床结局,降低患者生活质量[3]。医护人员作为直接照顾者,掌握肠内营养相关性腹泻的评估方法,采取相应的预防护理策略,对临床具有十分重要的价值。本研究对肠内营养相关腹泻的危险因素、预测模型等进行综述,旨在为医护人员实施有效肠内营养提供参考。

1 肠内营养相关性腹泻发病机制

1.1 肠腔渗透压增高

肠道渗透压增高会阻碍水、电解质吸收,从而导致腹泻,因此进入肠道的营养物质须为等渗液,若渗透压>350 mmol/L的高渗物质进入肠道,水分将从血浆流向肠道,高渗透压物质会被逐渐稀释成等渗状态[4]。临床应用普遍的营养制剂主要成分为水、糖类、脂肪、蛋白质,无需肠道分解,但其渗透压一般较高,若营养制剂渗透压>400 mOsm/L则易出现渗透性腹泻[5]。因此当大量肠内营养制剂被输入肠道时,患者会因渗透压过高、速率过快而引起肠腔内渗透负荷过重,从而引发腹泻。

1.2 肠道运行障碍

营养物质主要通过小肠来吸收。小肠长5～6 m, 包括十二指肠、空肠和回肠[6]。若在治疗过程中使用了一些药物或肠内毒素,将会对小肠产生刺激,导致肠道运行加快,食物未被充分分解吸收就被快速排出体外,导致营养不良进而产生腹泻。

1.3 肠道吸收不良

重症监护室患者机体呈现高代谢、高分解状态,营养消耗及蛋白质分解速度加快,肠内营养是其主要营养支持方式[7]。而危重患者因自身基础疾病限制,肠黏膜易缺血、缺氧,黏膜水肿风险较高,肠道功能亦受到一定程度影响[4]。特别在禁食后,患者肠道黏膜层绒毛高度及细胞增殖下降,肠道处于功能减弱、黏膜萎缩状态,大量营养物质若此时进入肠道,会因肠道吸收障碍而无法被彻底消耗吸收,进而造成腹泻[8]。

2 肠内营养相关性腹泻风险因素

2.1 患者因素

2.1.1 年龄: 随着年龄的增长,人体肠道黏膜逐渐变薄,绒毛稀少粗短,肠道蠕动逐渐减慢,出现神经肌肉功能退化,胃肠道吸收不良,更易发生腹泻[9-10]。研究[11]显示,肠内营养支持的老年重症患者腹泻发生率达15%～18%。一项Meta分析[12]显示,高龄是重症患者肠内营养期间发生腹泻的独立危险因素。患者年龄每增加10岁其肠内营养相关性腹泻风险增加0.3倍,特别是65岁后,腹泻风险增高,年龄每增加1岁,腹泻概率提高1.6%[8,13]。

2.1.2 感染: 腹腔感染时,因毒素吸收导致肠麻痹是引起肠内营养相关性腹泻的重要原因,肠道感染包括因用药引起的细菌感染及非用药导致的肠道自身细菌感染[14]。使用抗生素、抗酸药等易引发艰难梭菌性腹泻[15], 而轮状病毒、腺病毒等主要是非药物性的肠道感染因素[16]。若患者在肠内营养期间存在因抗生素及抗酸药使用造成的感染性腹泻征象,可使用益生菌等进行对抗治疗,缩减抗酸药用量或使用其他药物替代其疗效,以减轻腹泻[14]。

2.1.3 糖尿病: 由于长期高血糖及葡萄糖调节功能失衡,机体透明质酸酶不断累积,十二指肠的管腔逐渐狭窄,肠壁变厚,致使营养物质等吸收不良。而山梨糖醇、甘露醇等人工甜剂的摄入,能够促使血糖快速升高,胰岛素分泌增多,使人产生饥饿感,糖尿病患者饥饿时会分泌胰高血糖素,此激素分泌过多会导致糖尿病患者腹泻[17]。同时,糖尿病患者大都存在肠内菌群紊乱,肠道细菌过度生长,肠道屏障损坏从而导致腹泻,而外分泌性胰腺功能障碍、服用降糖药物等也与患者腹泻相关[18]。研究[19]显示,选用糖尿病患者专用营养制剂进行肠内营养支持更利于控制血糖,如在营养配方中加入可溶性纤维提高患者喂养耐受力,有助于改善此类患者血糖控制。

2.1.4 肠道疾病: 多数进行肠内营养支持的患者本身就患有腹泻症状的胃肠道疾病,如短肠综合征、炎症性肠道疾病等。短肠综合征是一种慢性吸收不良状态,主要特征为严重的肠道功能障碍,通常由广泛的小肠切除引起,与短肠综合征相关的腹泻可能与多种病因相关,如肠道运行加速、胃酸分泌过多、肠道菌群过度生长及脂肪胆盐吸收不良等有关[20-21]。此外还有部分腹泻由食物过敏性疾病引起,例如小麦麸质蛋白、牛奶蛋白等物质过敏引起的腹泻[22]。因此对于此类患者应重视其肠道康复,进行个体化、多学科管理。

2.1.5 低蛋白血症: 低蛋白血症是肠内营养相关性腹泻的一个独立危险因素[23]。低蛋白血症患者因血清蛋白降低,导致血浆胶体渗透压降低,引起组织水肿,导致肠黏膜吸收功能障碍,耐受性降低,患者行肠内营养后易发生腹泻[14]。研究[24]显示,当血清蛋白<25 g/L时,高浓度营养制剂患者易出现腹泻等喂养不耐受症状。但有学者[14, 23]认为,低蛋白血症并非直接预测因素,其本质原因是该类患者病情加重,但为患者安全考虑,临床工作中应予以重视,尽早纠正低蛋白水平。

2.1.6 急性生理与慢性健康评分系统Ⅱ(APACHE-Ⅱ)评分: APACHE-Ⅱ评分是反映危重患者疾病严重程度的主要指标,疾病严重程度也是肠内营养并发腹泻的风险因素。疾病严重程度与腹泻发生风险呈正相关,APACHE Ⅱ评分≥20分是发生喂养不耐受的独立危险因素之一[25-26]。机体应激时肠道是发生病变的重要器官,应激性损伤会导致肠腔渗透压增高、屏障功能损坏等,进而腹泻风险升高[27]。研究[28]显示, APACHE Ⅱ评分与危重患者腹泻等不耐受症状相关,这可能是危重患者大多存在呼吸循环衰竭、酸碱失衡等情况,由此引发肠道环境失衡、免疫降低等,进而发生腹泻。因此对于APACHE Ⅱ评分高的肠内营养患者,应全程对其胃肠功能进行动态监测,及时调整喂养方案,提高患者肠道耐受性,降低腹泻风险。

2.1.7 机械通气: 研究[8]报道,机械通气也是其危险因素。ICU患者病情危重,机体呈应激状态,机械通气时因腹腔内压力减小,导致胃肠血液循环障碍,使胃肠蠕动变差,进而引发腹泻[9-10]。此外,进行人工通气的患者因无法经口进食,唾液分泌减少,杀菌能力降低,口腔定植菌增多,也会导致患者发生感染性腹泻[14, 29]。行机械通气的肠内营养患者其高强度的呼气末正压通气会减少胃肠道血供,导致胃肠动力减弱,引起胃肠功能运行障碍等诱发腹泻发生[12, 14]。

2.1.8 禁食: 患者肠内营养治疗前禁食比未禁食腹泻概率高24.5倍[30],禁食时间越长其营养障碍越严重[30-31], 这是因为患者禁食后,无食物、营养物质等刺激肠道,肠道黏膜发生萎缩,且肠道菌群长期缺乏能量,患者发生菌群失衡性肠炎,进而引发腹泻[8]。护士可提前给予患者保护性措施或尽早开始肠内营养。

2.2 营养液因素

2.2.1 营养液成分: 营养制剂成分对肠内营养相关性腹泻的风险目前仍具有争议性[25]。研究[32]发现,营养制剂若渗透压高,肠道易水肿,会造成肠道吸收障碍,营养成分丢失,如脂肪或多聚醇占比高的营养液更易导致肠内营养相关性腹泻。研究[33]发现,调整肠内营养配方可帮助患者提高肠道耐受性。而短肽制剂与整蛋白配方结合使用,将有效减少腹泻的发生[34]。有研究[35]对胃癌术后患者应用含有可溶性纤维素的营养制剂,结果发现使用可溶性纤维素的实验组比不含纤维素的观察组腹泻得分低,也证实含可溶纤维素的营养制剂有助于改善肠内营养相关性腹泻。因此在肠内营养过程中应注意营养制剂成分选用,避免应用含脂高的营养液。而密集型能量配方与常规型对于腹泻的作用目前尚不明确,其造成腹泻的影响因素较多,未来可继续深入探索。

2.2.2 营养液供给方式: 输注量过大、速度过快、温度低也是肠内营养相关性腹泻的危险因素。研究[36]显示,当日供给量占目标喂养量的60%时,患者胃肠负担加重,腹泻风险增大。营养液日用量与腹泻风险呈正比,营养液每日增加100 mL, 患者腹泻风险提高约0.4倍[30]。此外,若短时间大剂量、低温快速输入营养制剂,患者出现腹泻的概率将明显增高[37-38]。目前,控制肠内营养泵输注控制量及速度并对营养液加温能降低腹泻发生率,但对于营养液的温度目前尚无统一标准。温度过低易引起肠道痉挛抽搐,温度过高易损伤肠道黏膜,皆可能导致腹泻[39-40]。随机对照研究[37]显示,营养液温度<36℃是发生腹泻的风险因素。同时,肠内营养制剂的储存配制环节医护人员若未严格遵循无菌原则,将导致营养液或管路污染,也易导致腹泻的发生。以上均提示,临床上应针对患者情况,制订个性化喂养方案,并动态评估,及时调整供给方式。

2.3 药物因素

肠内营养相关性腹泻也与患者用药情况相关[40]。据报道,抗生素使用会导致抗生素相关性腹泻,联合用药的肠内营养相关性腹泻风险也随之增大[41]。抗生素引发腹泻主要因为肠道蠕动障碍,也可能是菌群失衡。正常肠道常见的细菌是厚壁菌门菌和拟杆菌门菌,以上菌群可将碳水化合物进行发酵,但此过程若被破环,营养物质和电解质会过度积累,造成渗透性腹泻[18]。GIANNELLI F R研究[42]显示,抗真菌药物及抗生素是腹泻的独立相关因素,但抗生素风险更高,但研究[43]显示促胃动力药并未导致腹泻风险增大。钾制剂属于高渗性液体,危重患者因肠道功能欠佳,易对其不耐受,给药时应避免空腹,注意选择合适的管路及浓度[37, 44]。

3 风险预测模型概述

风险预测模型是以导致某种结局的常见因素为基础,运用统计学方法构建模型,确定多个风险因素与结局发生概率的量化关系,从而更科学、更有效地识别出结局发生风险,开展早期预防工作[45]。目前对于风险预测模型的探索多聚焦于慢性病、癌症等领域,肠内营养相关性腹泻风险预测模型包括评估量表和基于其危险因素模型的预测方法。将肠内营养相关性腹泻风险因子与风险之间的关系量化,可快速准确识别腹泻风险,提高风险防范认知。现结合国内外研究现状,对肠内营养患者腹泻风险预测模型进行总结。

4 肠内营养相关性腹泻风险预测模型的构建现状

4.1 肠内营养患者腹泻风险评估表

杨春玲等[46]于2007年采用等级评分法设计了《危重患者腹泻危险性评估表》,其将年龄、APACHE Ⅱ评分、入住ICU 时间、应用药物、肠内营养维持时间、机械通气时间等因素纳入评估范畴,为早期科学评估危重患者腹泻危险性提供了参考,但此量表未提及营养液相关因素,且预测试仅纳入50例患者,样本量较小,评分内容较为笼统,临床推广性有待考证。2017年蒲秋霞[47]编制了《肠内营养患者腹泻风险评估表》,该表的Cronbach′s α系数为0.664, Spearman相关系数为0.976。该研究通过文献回顾及德尔菲法最终确定该量表为3个维度(患者自身不可控因素、营养液相关因素、药物相关因素)和10个条目,风险层级分为轻度(C级)、中度(B级)和重度(A级)。该量表进行了风险层级分析,能够量化腹泻风险概率。但专家函询本身不可避免地带有主观性,专家专业程度与最终结果紧密相关。此量表条目虽比之前量表更为细化,但条目保留相对较少,且灵敏度尚不清楚。

4.2 基于补体调节蛋白水平的ICU患者肠内营养重型腹泻预测模型

XIE Y等[48]报告了基于补体调节蛋白水平建立的ICU患者肠内营养并发重症腹泻预测模型。该前瞻性研究将116例肠内营养患者分为严重腹泻组(39例)和无严重腹泻组(77例),基于患者血液生物标志物最终纳入gCD55、eCD55及白细胞介素-10(IL-10)作为风险因素,利用Logistic回归分析推导出模型。该模型拟合度检验为P=0.44, 受试者工作特征(ROC)曲线下面积为0.92, 具备较好的校准与区分度。该项研究较早意识到CD55可用于反映肠道功能,将其作为危险因素构建预测模型,为早期预测重型腹泻提供了参考。尽管该模型可预测重型腹泻,但仅为单中心研究,样本量较小。此外该模型未被外部验证,暂无法判断其质量。肠内营养腹泻往往由多因素联合导致,后续可对此模型进一步进行验证,开展多中心、大样本的前瞻性研究,进一步构建出更具指导性、科学性的风险预测模型。

4.3 急性脑梗死鼻饲患者腹泻风险预测模型

黄欢欢等[49]建立模型的风险因子包括益生菌、抗生素、纤维素类营养液。该列线图模型ROC曲线下面积为0.732, 该模型预测准确度较好。其Calibration 曲线、Decision曲线评价模型一致性、获益性良好。该研究较早使用列线图预测急性脑梗死鼻饲患者腹泻发生率,能够更简便、直观地评估腹泻风险发生率,且涉及因素均为临床可获得常规指标,贴合实际工作,对于预测急性脑梗死鼻饲患者腹泻发生风险具有一定价值。未来可根据该研究结果制订个体化预防措施,降低腹泻风险。但此研究为单中心回顾性研究,样本量较小,危险因子纳入有限,且未进行外部验证,未来可加大样本量对其进行验证,考察临床实用性,或可进行队列研究,推导出更稳定的预测模型。

4.4 ICU患者肠内营养相关性腹泻风险预测模型

谢文亮等[50]建立了ICU患者肠内营养相关性腹泻列线图模型,采用自行设计的《肠内营养相关性腹泻危险因素调查表》,收集符合纳排标准的2015年8月—2020年5月335例ICU行肠内营养治疗的患者的资料,运用Logistic回归分析,构建了ICU患者肠内营养相关性腹泻列线图模型。该模型将APACHE Ⅱ 评分、服用钾制剂时间、禁食时间、白蛋白水平纳入危险因素。该模型ROC曲线下面积为0.940, 特异度为91.18%, 灵敏度为81.82%, 准确度为86.57%, 提示其校准度较高、性能较好。但该研究未纳入部分难以获得和未广泛普及的数据,且未进行外部验证,其临床适用性有待进一步验证。谢文亮等[51]在随机森林算法基础上,构建ICU患者肠内营养相关性腹泻风险预测模型。结果显示,肠内营养相关性腹泻发生率为38.73%。该研究共纳入9个风险因子,其中服用钾制剂时间、APACHE Ⅱ评分、平均每日肠内营养量、禁食时间、白蛋白浓度≤35 g/L为前5位的风险因子。建模组与验证组的准确度分别为84.16%、76.27%。该研究基于随机森林法构建风险预测模型,利用依赖图解释了前5位风险因子与肠内营养相关性腹泻发生风险的关联性,可帮助临床护士适时调整护理措施,降低腹泻发生率。但该模型构建暂未纳入肠内营养治疗过程的有关变量,且以上2种模型均为单中心回顾性研究,未来可开展多中心、大样本的前瞻性研究,进一步验证其实践性及临床推广性。

4.5 ICU肠内营养患者腹泻预测模型的开发与验证

CHEN Q C等[52]对接受肠内营养支持的302例患者进行了回顾性队列研究,结果显示,推导组54.03%的患者发生了腹泻,验证组中56.04%的患者发生腹泻。预测模型在推导组的灵敏度与特异度分别为0.702和0.773; 验证组的灵敏度为0.725, 特异度为0.7, 显示出该模型具有较好的区分度及准确性。但其收集的ICU患者信息多来自家属或病历,难以判断患者近期是否发生了腹泻,可能忽略了部分相关预测因素。此外,该研究属于回顾性研究,得出的预测因素无法证明与结果的因果关系,可能存在反向因果关系的风险,可开展前瞻性研究识别这些预测因素,并揭示其作用及意义,也可以对肠内营养剂量和持续时间与腹泻的关系进行深入探讨。为了进一步提高模型准确性,未来需要多中心、大样本的ICU患者数据进行外部验证。

5 展 望

肠内营养治疗并发症众多,腹泻风险较高,肠内营养相关性腹泻成为国内外专家长期关注的重点。风险预测模型可将肠内营养相关性腹泻危险因子与发生风险以量性关系展示,方便医护人员对其进行量化直观评估,尽早采取防范预警措施,降低肠内营养相关性腹泻发生风险。本文对肠内营养相关性腹泻风险预测模型进行总结,结果显示目前国内外肠内营养相关性腹泻风险预测模型整体开发、应用较少,研究多为单中心研究,基本采用回顾分析进行模型构建,大多缺乏前瞻数据验证,可能会影响模型的实用性及科学性,且纳入指标不完善,考虑可能与研究对象、指标筛选方式不同等有关,临床实践操作性受限。此外,已有模型基本缺乏临床验证,哪种模型或体系临床预测价值更显著,目前尚无统一意见。一个成熟科学的风险预测模型需进行反复调整、推导、验证才能应用于临床实际[53]。因此建议: ① 结合专业知识仔细全面筛选预测因子,进行多中心大样本、跨地区进行构建验证,同时间段收集不同中心的数据,使样本范围广,模型更具代表性。采用回顾性研究与前瞻性研究相结合的方法探索更优化的风险预测模型,并可进行多次模型信效度检验及外部数据验证,提高模型适用性。② 当某风险因子被多次测量时,可使用能处理非独立数据的模型,如多水平混合效应模型,逐步筛选高风险因子,使模型的外推性与稳定性更强。同时可对模型进行等级分析[33], 对于不同风险级别的肠内营养相关性腹泻患者,医护人员可给予个性化的治疗护理方案。③ 利用多种统计方法与网络程序软件相结合,可推导出如决策树、神经网络模型等更前沿、先进的预测评估工具,此外模型推导方式应透明化、规范化,有效控制质量及偏倚,提高模型的科学性。同时可比较不同预测模型的作用,将其与延续性护理相结合,采取多学科合作方式制订个性化护理措施,降低肠内营养相关性腹泻发生的可能性,提高患者生存质量。