特发性肺含铁血黄素沉积症1例报告并文献复习

刘家莉，柯 华

成都市第七人民医院呼吸与危重症医学科，四川 成都 610044

1 病例资料

患者男性，72岁，自诉年轻时开始出现咳泡沫痰，痰中可见红色泡沫，因症状不明显且未影响日常生活，故患者未引起重视，未正规诊治。入院前1 个月，患者开始出现咳嗽咳痰次数增多，且痰中带血。入院前2 d，患者咳痰次数明显增加，每天约30次，均为鲜红色泡沫痰，伴活动后气促。为进一步诊治，患者于2021 年7 月7 日来成都市第七人民医院住院治疗，完善胸部CT 提示：双肺散在炎症，双肺下叶部分支气管稍扩张，右肺部分磨玻璃片状影，肺泡积血不除外，双肺肺气肿，间质性改变。体格检查听诊双肺呼吸音粗，双下肺可闻及少许湿啰音。入院后查血常规：白细胞4.91×109/L，红细胞3.15×1012/L，血红蛋白83 g/L，平均红细胞体积76.6 fL，平均红细胞血红蛋白量26.3 pg，平均红细胞血红蛋白浓度314 g/L；血沉61 mm/h；血气分析，血液酸碱度（pH）为7.46，动脉血二氧化碳分压（PaCO2）：34 mmHg，动脉血氧分压（PaO2）：70 mmHg，动脉血氧饱和度（SaO2）：95%。心电图、肝功、免疫球蛋白、补体C3、补体C4、自身抗体谱、抗中性粒细胞胞浆抗体谱、血抗O、类风湿因子、肺癌谱、痰找抗酸杆菌、PPD 皮试、结核抗体未见明显异常。结合患者症状及胸部CT 表现，需怀疑肺含铁血黄素沉积症，遂外送痰液检查，结果痰液中找到大量含铁血黄素巨噬细胞，见图1，故诊断为肺含铁血黄素沉积症，治疗上遂加用甲泼尼龙40 mg qd 静滴抗感染治疗，经治疗后患者咳血痰次数逐渐减少，咯血症状逐渐改善，出院后继续服用泼尼松（第1 个月50 mg/d，第2个月40 mg/d，第3个月30 mg/d，后20 mg/d维持）治疗，电话随访患者诉咯血停止，现病情稳定，并嘱患者规律服药，继续门诊定期随访，指导激素减量及停药。

图1 痰液病理涂片（找到大量含铁血黄素巨噬细胞）

2 讨论

特发性肺含铁血黄素沉积症（idiopathic pulmonary hemosiderosis，IPH ) 是一种罕见的肺部弥漫性疾病，可导致反复发作的弥漫性肺泡出血，是弥漫性肺泡出血的少见病因，可导致咯血、肺功能下降，该病多见于10岁以下的儿童，成人少见，约占15%左右。该病致病过程主要表现为广泛的肺毛细血管出血，渗出的血液发生溶血，其中珠蛋白部分被吸收，而含铁血黄素沉着于肺组织，最终导致肺间质纤维化。IPH 患者通常表现为反复咯血，诊断常被多年延误，患者常常以间歇性咯血发作穿插于相对正常的时期。经典三联征包括咯血、肺浸润和缺铁性贫血，但经典三联征并不是总存在。且有研究［1］对IPH反复症状加重及预后不良的危险因素进行探讨，提到缺氧为IPH 复发发作的独立危险因素。肺含铁血黄素沉积症是一种病因不明的疾病，关于IPH 发病机制，目前提出了几种致病假说［2-3］，包括自身免疫、过敏或遗传倾向以及可能的环境暴露，其中由于IPH 对激素治疗有反应，故自身免疫假说被认为起着关键作用。Peng等［4］提到IPH按病因可分为原发性和继发性，原发性因素考虑与自身免疫有关，继发性因素可能与心血管疾病或其他肺部疾病有关，如三房性心律失常。

由于IPH 临床病程多变，其诊断较困难，目前常用的IPH 诊断标准［5］包括：（1）反复发作的咳嗽、气促、发热；（2）不明原因的反复咯血；（3）血常规示小细胞低色素性贫血，贫血程度与咯血量不符；（4）影像学检查示弥漫性病变；（5）痰、纤维支气管镜肺泡灌洗液、肺活检组织中找到含铁血黄素巨噬细胞；（6）除外继发性含铁血黄素沉着症，如二尖瓣狭窄、支气管扩张、肺栓塞、过敏性紫癜、血管炎致肺内含铁血黄素沉积。具备前4 项需考虑诊断，第5项为确诊依据。故临床上对于反复发作的咳嗽、气促以及咯血，原因不明的缺铁性贫血，或对铁剂治疗无效的缺铁性贫血即使没有肺部症状，也应进行影像学检查。如影像学检查提示急慢性肺浸润改变，均要考虑患该病的可能。

本例患者临床表现为反复咳嗽、咯血、气促，胸部CT 示间质性改变、右肺磨玻璃片状影（见图2），血常规提示小细胞低色素性贫血，且患者年轻时发病，符合诊断依据中的前4 项，故临床应高度考虑到IPH 的诊断，同时患者痰液中找到大量含铁血黄素巨噬细胞则可明确诊断。IPH 急性肺出血期胸部CT［6］可表现为小片状或絮状阴影，边缘模糊，呈磨玻璃样改变，小叶间隔可增厚。在肺出血静止期，因血液逐渐吸收，阴影逐渐变小，最后残留小、粟粒状结节。持续肺泡腔出血表现为两肺弥漫性粟粒样病灶，不均匀分布，多分布在肺门区和下肺野，易被误诊为粟粒性肺结核。本例患者胸部CT 表现为右肺的磨玻璃样改变，分布不均，考虑为急性出血期改变。IPH 急性出血期病灶短期内变化不定，可自行缓解或消散，但大多反复发作并逐渐转为慢性改变，最终发展为两肺弥漫性肺间质纤维化。虽临床表现及胸部CT 可在一定程度上提示诊断，但该病的诊断必须依赖痰、支气管肺泡灌洗液或肺组织活检找到含铁血黄素巨噬细胞，同时排除继发因素才可明确。临床上多篇文献报道，在儿童患者中因胸部CT 或X线表现为急性粟粒样改变而被误诊为急性粟粒型肺结核而延误诊治，且误诊病程长，该病误诊率高，Zhang 等［7］对纳入的107 例小儿IPH 病例进行分析，其中误诊率达73.8%。本例患者PPD 皮试、痰找抗酸杆菌、结核抗体均为阴性，且胸部CT 无典型急性粟粒性肺结核表现，故未首诊考虑肺结核诊断，但因患者年轻时未引起重视，导致延误病情诊治，致胸部CT 已出现慢性的间质性肺疾病改变，可能影响预后。故临床上对于疑似IPH 的患者，应详细询问病史，动态观察胸部影像学表现，必要时行痰、支气管镜灌洗或肺活检寻找含铁血黄素巨噬细胞明确诊断，减少误诊漏诊。

图2 右肺可见散在磨玻璃片状、絮状影

治疗方面，糖皮质激素仍是一线治疗，临床推荐使用泼尼松，剂量一般选择1～2 mg/kg/d，待弥漫性肺泡出血控制后缓慢减量维持，但目前维持治疗疗程及药物选择仍存在争议［8］，多数认为疗程至少半年以上。急性期出现大量肺泡出血及严重呼吸衰竭的患者，死亡率高，Li等［9］报道了2 例IPH 患儿并发严重呼吸衰竭和大量肺泡出血，均采用甲泼尼龙（10 mg/kg/d）冲击治疗3 d，后期继续辅以全身激素治疗或其他支持治疗，病情均得到改善，提示激素冲击治疗为急性期伴有严重肺泡出血及呼吸衰竭的患者提供了恢复和存活的机会。Yang 等［10］研究报道大剂量激素（≥1 mg/kg/d）治疗的患者入住ICU 的概率较低，血红蛋白恢复率显著高于未接受大剂量激素治疗的轻度疾病患者。大剂量激素治疗可预防入住ICU，改善贫血。IPH 患者无论病情活动如何，建议积极予以大剂量激素治疗。关于IPH 免疫抑制剂的使用，目前也取得了不同程度的成功［11］，尤其是在激素治疗无效的情况下，硫唑嘌呤、环磷酰胺、羟氯喹、吗替麦考酚酯已被逐渐尝试用于改善病情并减少激素副作用，其中硫唑嘌呤较为常用，罗学群等［12］的一项研究报道，硫唑嘌呤耐受性好，可获长期缓解，推荐用量为1.2～2.0 mg/kg/d，疗程较长，建议1～5年。而严重贫血的患者还可加用铁剂改善贫血，但效果欠佳，Koker等［13］研究中提到，如果缺铁性贫血患者对铁剂治疗无反应，即使没有肺部症状，也应行胸部影像学检查，早期诊断对于及时管理IPH 很重要。本例患者使用激素治疗后，咯血、气促症状得到明显改善，证实激素治疗有效，故暂未加用免疫抑制剂。Iwasaki 等［8］的一项研究显示，联合糖皮质激素和硫唑嘌呤治疗IPH，咯血和呼吸衰竭症状可好转，但肺弥散功能下降并无改善。目前临床上大多报道同样也显示，IPH虽可用糖皮质激素控制出血，但不能长期稳定病情和预防复发。有研究［14-15］报道，对于IPH 导致的终末期肺疾病，肺移植也可作为药物治疗无效后的一种治疗方法，但Ross 等［16］曾在报道中提到，在特发性肺含铁血黄素沉积症伴毛细血管前肺动脉高压的病例中，肺移植虽可取得良好的短期结果，但肺移植后IPH的复发是可能的。总体而言，该病整体预后欠佳。

特发性肺含铁血黄素沉积症是一种罕见的具有遗传倾向的免疫性疾病，其特点是反复发作的弥漫性肺泡出血，激素治疗仍是一线治疗［17］，及时使用免疫抑制剂治疗可显著改善包括死亡率在内的总体结局，但激素及免疫抑制剂治疗并不能长期稳定病情和预防复发，无法控制和频繁发作的弥漫性肺泡出血最终会引起肺间质纤维化，出现终末期肺疾病，在临床上遇到反复咯血患者，或者伴有任何肺部症状的难治性或复发性缺铁性贫血患者，应考虑其可能为肺含铁血黄素沉积症，且有文献［18］强调，应将IPH作为弥漫性肺泡出血或慢性贫血患者的一个重要病因，对其早诊断及早治疗有助于改善疾病预后。