运气理论下温阳润肺膏方治疗慢性阻塞性肺疾病寒燥证的疗效及机制研究

李英,谢玉秀,李玲,赵洪霄

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease, COPD)是以慢性、进展性气流受限为特征的一种常见呼吸系统炎性疾病,严重时可发生呼吸衰竭,具有高患病率、高致死率的特点[1]。近年来COPD发病率逐年上升,在我国40岁以上人群中患病率已达13.7%,预测将成为全球第三大致死原因,给家庭和社会带来沉重负担[2]。COPD与气候环境的变化关系密切,由于新疆特殊的地域和常年寒冷干燥的气候特点,常诱发COPD反复发作,患者多以“局部燥,全身寒”为主要证型表现,治宜温肺润燥,祛痰止咳[3]。作为运气理论的核心内容,“五运六气”基于中医学天人相应观念研究先天岁运与疾病流行的相关性,在其理论指导下所制定的运气方剂在诸多疾病的防治中得到了广泛认可[4]。目前研究认为,气道重塑是造成COPD不可逆性气流阻塞的关键原因,在COPD发生发展过程中,过度释放的细胞外基质(ECM)成分进入气道,刺激平滑肌细胞增生和迁移,最终导致管径增厚和管腔狭窄[5]。本研究根据2021年(辛丑年)运气病机及COPD西北寒燥证患者证候特征拟定温阳润肺膏方,观察其对患者中医症状、肺功能及生活质量的改善情况,并通过检测血清ECM及细胞黏附分子的水平变化观察其潜在的作用机制,以期为COPD西北寒燥证的临床防治提供新思路,报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2021年1—12月于新疆维吾尔自治区人民医院就诊的COPD寒燥证患者100例,采用计算机随机数字分组法将其分为对照组和观察组各50例。其中对照组男28例,女22例,年龄43～75(62.71±6.32)岁,病程2～15(12.45±4.63)年;观察组男27例,女23例,年龄47～76(60.60±5.49)岁,病程2～18(13.16±5.39)年。2组病例性别、年龄和病程等一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性。本研究经医院伦理委员会批准(KY20201223284),患者及家属均知情同意并签署知情同意书。

1.2 病例纳入、排除标准 纳入标准:(1)符合COPD稳定期相关诊断标准[6]:慢性咳嗽、咯痰、活动后气短等症状于2周及以上反复发作,存在不完全可逆性气流受限(FEV1/FVC<70%);(2)符合中医COPD寒燥证的诊断标准[7]:咳嗽喘息、痰少而粘、咽喉干燥、恶寒、肢冷或背冷、伴有汗出、鼻塞、口眼干燥、肢体酸痛、渴喜热饮等。排除标准:(1)患有肺结核、肺脓肿、肺癌等呼吸系统其他疾病者;(2)伴有严重心脏病、肝肾及免疫系统疾病者;(3)患有传染性疾病者;(4)过敏体质或对试验用药物过敏者。

1.3 治疗方法 2组患者按《慢性阻塞性肺疾病诊治指南》[6]中相关治则给予抗感染、雾化吸入、解痉平喘、止咳、消炎等基础治疗的同时,对照组给予沙美特罗50 μg/丙酸氟替卡松250 μg(生产厂家:法国Glaxo Wellcome Production,批号:20200627)吸入治疗,每次1吸,每日2次,持续给药8周;观察组给予温阳润肺膏方口服,组方:五味子 15 g,茯神 10 g,木瓜 20 g,陈皮 10 g,泽泻 20 g,熟地黄 20 g,杜仲 10 g,牛膝 10 g,黑顺片4 g,砂仁 6 g,荆芥 10 g,紫苑 20 g,百部 30 g,款冬花 20 g,生姜 10 g,炙甘草 10 g。药物经浸泡、煎煮、浓缩后收膏冷却,采用膏方机真空包装为10 ml/袋,每日20 ml,早晚各10 ml,持续给药8周。

1.4 观察指标与方法 (1)中医证候积分评定:参照《中药新药临床研究指导原则》标准[8],对2组患者治疗前后中医主症、次症进行评分,运用等级症状资料积分法按无、轻、中、重,分别记为0、1、2、3分,记录咳嗽、喘息、恶寒、咽喉干痒4个主症及鼻塞、汗出、口眼干燥、肢体酸痛4个次症变化,各项积分之和即为主症、次症总积分。(2)肺功能指标检测:采用Jaeger肺功能仪测定用力肺活量(FVC),第1秒用力肺活量(FEV1)和第1秒用力肺活量占预计值百分比(FEV1%),连续检测3次,选取最佳值。(3)呼吸困难积分评定:采用呼吸困难指数(mMRC)评分评定患者呼吸困难程度,根据严重程度分为0～4级,0级提示无明显呼吸困难,4级提示呼吸困难明显。(4)生活满意度积分评定:按照COPD患者自我评估测试(CAT)评定患者生活满意度,共包括8个项目,每项得分范围为0～5分,总分范围0～40分,得分越高表示患者症状越明显。(5)血清相关细胞外基质指标检测:采用酶联免疫吸附法(ELISA) 检测患者血清中透明质酸(HA)、层粘连蛋白(LN)、Ⅳ型胶原(cⅣ)及细胞间黏附分子-1(ICAM-1)、血管细胞黏附分子1(VCAM-1)、E-选择素(E-selectin)水平的变化,于治疗前后采患者空腹静脉血,离心取上清,按试剂盒操作说明检测其表达水平。

1.5 疗效评价标准 参照中医证候评分结果对2组临床疗效进行评价,评定标准参照《中药新药治疗慢性支气管炎的临床研究指导原则》[8],患者临床症状及肺功能明显改善,中医证候积分降低≥70%为显效;临床症状较前有所改善,肺部湿啰音减少,中医证候积分降低≥30%～<70%为有效;临床症状未减轻或较前加重,肺功能未见改善,中医证候积分降低<30%为无效。总有效率=(有效+显效)/总例数×100%。

2 结 果

2.1 2组患者临床疗效比较 治疗8周后,观察组临床总有效率为88.0%(44/50),明显高于对照组的72.0%(36/50),差异有统计学意义(P<0.05),见表1。

表1 2组COPD患者临床疗效比较 [例(%)]Tab.1 Comparison of clinical efficacy between two groups of COPD patients

2.2 2组患者治疗前后中医证候积分比较 2组患者治疗前中医主症和次症积分比较差异无统计学意义(P>0.05);治疗8周后,2组中医主症、次症积分较治疗前均有明显改善(P<0.01);且观察组主症、次症积分均明显低于对照组(P<0.01),见表2、3。

表2 2组COPD患者治疗前后中医主症积分比较分)Tab.2 Comparison of traditional chinese medicine main symptom scores between two groups of COPD patients before and after treatment

表3 2组COPD患者治疗前后中医次症积分比较分)Tab.3 Comparison of traditional Chinese medicine secondary symptom scores between two groups of COPD patients before and after treatment

2.3 2组患者治疗前后肺功能指标比较 2组患者治疗前,FVC、FEV1和FEV1%比较差异均无统计学意义(P>0.05);治疗8周后,2组FVC、FEV1、FEV1%较治疗前均有明显改善(P<0.01),且观察组FVC、FEV1、FEV1%均明显高于对照组(P<0.01),见表4。

表4 2组COPD患者治疗前后肺功能指标比较Tab.4 Comparison of lung function indicators between two groups of COPD patients before and after treatment

2.4 2组患者治疗前后mMRC分级、CAT评分比较 2组患者治疗前,mMRC分级和CAT评分结果比较差异无统计学意义(P>0.05);治疗8周后,2组mMRC分级、CAT评分较治疗前均有明显改善(P<0.01),且观察组mMRC分级、CAT评分均明显低于对照组(P<0.01),见表5。

表5 2组COPD患者治疗前后mMRC、CAT评分比较Tab.5 Comparison of mMRC and CAT scores between two groups of COPD patients before and after treatment

2.5 2组患者治疗前后血清细胞外基质水平比较 2组患者治疗前,血清HA、LN、cⅣ水平比较差异无统计学意义(P>0.05);治疗8周后,2组血清HA、LN、cⅣ水平较治疗前均有明显改善(P<0.05),且观察组血清HA、LN、cⅣ水平均明显低于对照组(P<0.01),见表6。

表6 2组COPD患者治疗前后血清细胞外基质水平比较Tab.6 Comparison of serum extracellular matrix levels between two groups of COPD patients before and after treatment

2.6 2组患者治疗前后血清细胞黏附分子水平比较 2组患者治疗前,血清ICAM-1、VCAM-1、E-selectin水平比较差异无统计学意义(P>0.05);治疗8周后,2组血清ICAM-1、VCAM-1、E-selectin水平较治疗前均有明显改善(P<0.01),且观察组血清ICAM-1、VCAM-1、E-selectin水平均明显低于对照组(P<0.05),见表7。

表7 2组COPD患者治疗前后血清细胞黏附分子水平比较Tab.7 Comparison of serum cell adhesion molecule levels between two groups of COPD patients before and after treatment

3 讨 论

中医学历来重视自然气候与生命活动的关系,认为地域气候的不同常导致不同疾病的多发,呼吸系统疾病的发生受环境和气候的影响较大,以新疆为代表的西北地区因其干燥寒冷的气候特征,造成当地人群阳气不足及阴伤燥盛的机体状态,成为COPD高发地[9]。现代研究认为[10],寒燥可作为一种应激源对呼吸道防御能力产生影响,使气道弹性下降,反应性增高,最终造成上皮和内皮细胞的过度增生,发展为不可逆的气流阻塞。

COPD可归属于中医学“肺胀”范畴,西北寒燥证主要以咳嗽喘息、喉间干痒、痰少而粘、口渴喜饮、伴见肢冷、恶寒的“外寒内燥”表现为主,治疗可从温肺润燥入手[11]。本研究的温阳润肺膏方由止嗽散、五味子汤、备化汤三方加减化裁而来,其中止嗽散具有散寒解表,止咳化痰之功,临床常用于COPD风寒袭肺证的治疗,可使患者症状得到明显改善[12]。动物实验亦证实,止嗽散可有效改善COPD西北寒燥证大鼠生物表征,延缓大鼠肺功能下降速率[13]。方中紫菀温化寒痰,润肺止咳,下气止嗽为君药;百部长于润肺,白前长于下痰,二药相伍为臣药;桔梗宣肺散寒,荆芥祛风利咽,陈皮导滞消痰,三者共为佐药;甘草补三焦元气,调和诸药为使药,诸药配合,共奏宣肺散寒,温肺消痰,降逆止咳之功效。考虑COPD患者本虚标实,以虚为主的病变特征,而桔梗、白前肺虚体弱者不适宜应用,故本方弃桔梗、白前不用,加用款冬花辛温润肺,符合寒燥证病机。2021年(农历辛丑年)司天以湿,在泉以寒,为水运不及之年,全年偏于湿寒,上半年湿气较盛,下半年寒气较盛。五味子汤、备化汤均出自陈无择《三因极一病证方论》,分别为六辛年和丑未年的五运和六气拟方用,二方合用,能起到温肾健脾,散寒除湿的作用。方中五味子敛肺止咳,滋肾固精;茯神实卫气于外,益气于中;熟地黄、杜仲补肾益气,温肾助阳;附子通行上下,除寒逐湿;牛膝、木瓜祛湿活络;泽泻、砂仁渗湿利水,行气和中;生姜辛甘温土,兼以制熟地、杜仲之滋腻,符合辛丑年寒湿运气病机,与止嗽散合用,共奏温阳润肺之效。

COPD中医疗程较长,而中药饮片煎煮耗时,且味苦难服,限制了其临床应用。与传统饮片汤剂相比,中药膏方具有免煎煮、口感佳的特色优势,针对COPD稳定期患者,膏方可通过对肺肾的调补功用提高患者免疫功能,较汤剂具有更好的远期疗效[14]。本研究根据2021辛丑年运气病机制定温阳润肺膏方,研究结果显示,温阳润肺膏方连续治疗8周后,对患者中医症状、肺功能及呼吸困难的改善程度明显优于常规西医治疗,同时显著提升了患者的生活质量,提示其在COPD西北寒燥证的治疗中具有更大优势。ECM的过度沉积是造成COPD气道重塑和气流受限的最直接原因,HA、LN和cⅣ均为ECM的组成成分,其水平的升高提示上皮细胞损伤和新细胞的生长增生,导致气道上皮组织纤维化,可作为气道重塑严重程度的量化指标[15]。黏附分子是介导ECM与细胞间相互黏附的一类糖蛋白,参与机体正常防御和炎性损伤过程[16],在COPD进程中,ICAM-1、VCAM-1及E-selectin可增强白细胞与内皮细胞间黏附作用,并参与调节炎性细胞因子的活化和迁移,加重肺损伤[17-19]。本研究中,2组患者经治疗后血清中HA、LN、cⅣ及ICAM-1、VCAM-1、E-selectin的水平均得到有效降低,与对照组比较,温阳润肺膏方治疗后上述指标水平降低更为明显,提示其可有效阻止白细胞与内皮细胞的黏附,抑制COPD气道重塑。

综上所述,应用温阳润肺膏方治疗可有效缓解COPD西北寒燥证患者临床症状,改善肺损伤及呼吸功能,并提升患者生活质量,其作用机制可能与降低ECM和黏附分子表达,延缓气道重塑进程相关。

利益冲突:所有作者声明无利益冲突

作者贡献声明

李英:设计研究方案,实施研究过程,论文撰写;谢玉秀:实施研究过程,数据收集;李玲:实施研究过程,进行统计学分析;赵洪霄:提出研究方向,实施研究过程,论文审核