饮食疗法在炎性肠病中的应用进展

高苑苑,谢华兵,刘传综述 董卫国审校

炎性肠病(inflammatory bowel disease, IBD)是一组胃肠道慢性复发性非特异性疾病,包括溃疡性结肠炎(ulcerative colitis, UC)和克罗恩病(Crohn's disease, CD)。IBD的发病机制是个体遗传易感性、环境因素、肠道微生物菌群、肠黏膜屏障功能以及免疫反应的共同作用[1]。流行病学研究表明,IBD在欧洲和北美患病率最高,在新兴工业化国家的发病率迅速上升,从IBD患病率低的地区(如中东和南亚)移民到IBD患病率高的发达地区的个体及其后代IBD患病风险增加[2],其中西式饮食可能是IBD发病的重要环境因素之一。饮食可以通过调节肠道微生物的组成和功能,影响黏膜屏障功能,从而在IBD的发病机制和炎性反应中发挥重要作用。同时,改变饮食也可能有助于减轻IBD患者的腹痛或腹泻等症状,并减轻其并发症。因此,饮食也是IBD药物治疗的重要替代或者辅助手段之一。

1 饮食在IBD发病机制中作用

1.1 IBD患者肠道微生物和免疫系统变化 IBD的病因尚不明确,但涉及遗传、环境、微生物和免疫反应之间的多因素相互作用。据估计,人体肠道中大约有100万亿个微生物,是人类细胞数量的10倍,为宿主提供营养、防御和诱导免疫系统发育等多种功能[3]。肠道微生物主要由厚壁菌、拟杆菌、变形杆菌、放线菌和疣状微生物组成,其中厚壁菌和拟杆菌占90%。肠道内微生物比例稳定对维持微生态平衡具有重要作用,肠道微生态失衡即肠道微生物多样性减少和结构破坏,已被证实与肥胖、糖尿病和IBD等疾病有关[4]。目前尚未发现与IBD确切相关的致病微生物,但与健康个体相比,IBD患者肠腔内微生物数目减少、稳定性下降,厚壁菌和拟杆菌的减少,而放线菌和变形杆菌增多。此外,IBD患者中黏附侵袭性大肠杆菌增多,黏液溶解细菌和致病细菌也增加,肠道病原体艰难梭菌在IBD中患病率增加,而产生短链脂肪酸(short-chain fatty acid, SCFA)的梭状芽胞杆菌簇IV和XIVa减少[5]。

肠黏膜屏障由上皮细胞组成,上皮细胞通过紧密连接、抗菌因子和覆盖的内外黏液层连接,限制了肠道菌群与机体免疫系统之间的作用[6]。IBD患者黏膜屏障破坏导致细菌和外来抗原从肠腔侵入黏膜,引起免疫系统激活和炎性反应。

免疫系统在IBD的发病中起着关键作用,先天性免疫和适应性免疫的功能障碍导致IBD患者的异常肠道炎性反应[1]。肠上皮黏液层和抗菌肽是肠道抵御病原体的第一道防线。由上皮细胞、中性粒细胞、树突状细胞、单核细胞、巨噬细胞和自然杀伤细胞介导的先天免疫构成第二道防线,通过细胞表面的Toll样受体和细胞质中的NOD样受体产生免疫激活,IBD患者中可以观察到这些受体和效应细胞的破坏。IBD的适应性免疫主要为效应T细胞的过度活化和调节性T细胞介导的耐受机制改变。CD是与TH1细胞活性增加相关的疾病,TH1细胞分泌γ干扰素和IL-2,而UC主要与TH2细胞有关,分泌转化生长因子-β和IL-5[7]。

1.2 饮食对IBD患者肠道微生物和免疫系统影响 饮食可以通过影响肠道微生物的多样性、组成和功能来扰乱肠道稳态,营养均衡的饮食可以维持肠道稳态,而西式饮食富含饱和脂肪、红肉、精制糖和加工食品,纤维、新鲜水果和蔬菜含量低,这样的不均衡饮食可能导致生态失调、肠漏和慢性炎性反应[8]。

红肉的摄入会增加IBD的发病率[9],高蛋白饮食会使肠道微生物发酵产生硫化氢等有害代谢物,导致肠道屏障功能和免疫反应受损。高脂、高糖的西式饮食可通过增加拟杆菌和瘤胃球菌的数目导致小鼠肠道生态失衡,还可通过增加产内毒素细菌的数量和肠道通透性来引起代谢性内毒素血症。小鼠模型研究表明,高脂肪饮食会影响微生物群组成,通过破坏肠道屏障、上调促炎细胞因子产生和增加结肠组织氧化应激来加重葡聚糖硫酸钠结肠炎的严重程度[10]。膳食纤维对机体有保护作用,高纤维饮食会增加肠道微生物的多样性并降低病原菌的比例,相反,纤维含量低导致产SCFA细菌丰度减少,包括乙酸盐、丙酸盐和丁酸盐在内的 SCFA不仅是结肠上皮细胞的能量来源,还可以通过促进调节性T细胞和效应T细胞的分化来提供抗炎特性、调节肠道免疫稳态以及维持肠道屏障功能,所以通过影响SCFA的产生,西式饮食可能会破坏肠道黏膜炎性反应的调节[11]。此外,添加剂作为促炎食品也会影响肠道微生物,促进结肠炎和代谢综合征的发生。

上述证据说明,没有特定的食物会导致IBD,而是肉类、脂肪、纤维、食品添加剂在内的各种成分与肠道微生物相互作用,影响肠道的屏障功能,从而影响肠道通透性和细菌移位,引起机体的免疫应答。

2 IBD患者的饮食策略

2.1 全肠内营养(exclusive enteral nutrition,EEN) 全肠内营养(EEN)一直是小儿IBD的主要治疗方法。北美和欧洲儿科胃肠病学、肝病学和营养学会都将EEN视为诱导CD缓解的一线疗法。EEN疗法是在6～10周内使用液态营养配方作为唯一的饮食摄入[12]。研究表明,全肠内营养和皮质类固醇在诱导儿童克罗恩病缓解方面的疗效无差异,且EEN在实现黏膜愈合方面具有优势[13]。一项对46项研究的系统回顾和荟萃分析对不同配方类型(元素或聚合物)、EEN干预时间(≤或>8周)和儿童克罗恩病活动指数PCDAI(≤35或>35)进行了亚组分析,评估了儿童CD患者在EEN诱导治疗中的临床和生化结果,结果显示所有亚组均得到了临床改善。研究结果证明EEN在疾病活动度、生长(体重和身高)以及炎性因素方面产生显著的疗效[14]。但关于EEN诱导缓解的成人克罗恩病研究显示总体疗效较低,这可能与成人对EEN的依从性较差有关。在许多研究中,缺乏对EEN治疗的依从性是治疗成功的限制因素,而通过鼻胃管输送可提高患者的依从性,达到与儿童相似的疗效。综上所述,EEN是一种对轻中度CD患儿有效的诱导治疗方法,治疗结局包括诱导临床缓解、维持缓解和黏膜缓解。但是因其可持续性较差且机制目前仍然不明,通常不推荐EEN作为唯一的维持疗法。

2.2 克罗恩病的排除饮食(Crohn′s disease exclusion diet,CDED) EEN是一种非常严格的饮食,耐受性和依从性有限,引发了人们对研究部分肠内营养(partial enteral nutrition, PEN)与克罗恩病排除饮食(CDED)相结合的新型饮食干预的兴趣。CDED是一种全食物饮食,允许患者摄入水果、蔬菜、肉类以及简单和复杂的碳水化合物,但需排除破坏肠黏膜层或诱导生态失调的特定饮食成分,如加工食品、动物脂肪、麸质、乳制品以及添加剂等。CDED饮食是分阶段的,包括前6周PEN(元素配方提供50%能量)和排除饮食(提供50%能量),之后6周继续CDED作为饮食维持疗法(元素配方提供25%能量),并将更多的食物逐渐引入饮食中[15]。2014年首次描述CDED分阶段的饮食方法,其中70%的患儿和69%的成人获得缓解[16]。在一项针对74 例轻度至中度克罗恩病患儿的前瞻性试验中,CDED和PEN联合饮食疗法在39例患儿中耐受(97.5%),而EEN在28例患儿(73.6%)中耐受。在第6周,接受CDED+PEN的40例患儿中有30例(75.0%)处于无皮质类固醇缓解期,而接受EEN治疗的34例患儿中有20例(58.8%)[17]。2022年发表了一项针对成人轻中度克罗恩病的试点RCT,治疗6周后, 57%的单独使用CDED的患者与68%的部分肠内营养组CDED的患者 (P=0.462)处于临床缓解状态[18]。CDED+PEN诱导的患者比例明显高于EEN的患者缓解,且具有更好的耐受性。但目前需要更多的研究来进一步验证CDED作为维持治疗和与PEN和药物一起辅助治疗的作用。

2.3 地中海饮食(Mediterranean diet,MD) 地中海饮食(MD)的特点是大量摄入蔬菜、水果、坚果、豆类和不饱和脂肪,适量摄入鱼类和奶制品,少量摄入饱和脂肪、肉类和甜食[19]。MD饮食在各种疾病(如肥胖、代谢综合征、心血管疾病或糖尿病)中的有益作用已得到证实[20]。这种饮食成分富含纤维以及抗氧化的维生素,富含的纤维成分可促进有益的微生物及其代谢产物,如高丰度的纤维降解细菌和短链脂肪酸,而短链脂肪酸被推测对IBD有预防作用。此外,地中海饮食还可能具有抗炎作用[21]。流行病学研究表明,坚持MD饮食则可导致患克罗恩病的风险降低[22],而IBD患者对MD的依从性与粪便钙卫蛋白水平较低有关[21]。一项随机试验比较了12周的特定碳水化合物饮食(specific carbohydrate diet, SCD)与地中海饮食在轻中度活动性克罗恩病成人患者中的效果(n=194),在第6周,不到1/2的参与者(SCD:46.5%,;地中海饮食:43.5%)得到症状缓解,但两种饮食均未导致血清CRP浓度正常化[23],相比之下,MD优势更大。因此,在没有已知食物不耐受和过敏的患者中,MD饮食是最安全的饮食,它具有较高的营养价值和抗炎能力,并且推荐的食物较常见,患者实施方便并且易于坚持。

2.4 特定碳水化合物饮食(SCD) 特定碳水化合物饮食(SCD)是在碳水化合物中只选择含有单糖的食物、排除复合碳水化合物和双糖的饮食,即排除所有谷物、加工食品和乳制品,用蜂蜜代替糖。复合碳水化合物和双糖作为难以消化的成分,易导致生态失调、肠道屏障破坏和炎性反应的发展[24]。在许多临床研究中,SCD饮食都体现了明显的疗效,缓解疾病症状、减轻炎性反应以及改善肠道微生物[25]。特定碳水化合物饮食可能有助于诱导克罗恩病患儿的缓解,包括C反应蛋白、血细胞比容、白蛋白以及红细胞沉降率降低,并使疾病活动度得到改善[26]。然而,一项研究比较了SCD、改良SCD(包含燕麦和大米的SCD)以及全食物(WF)饮食,所有参与者均达到了临床缓解,说明多糖碳水化合物的危害并没有想象中明显[27]。而最近的研究也表明,SCD并不优于MD,且患者遵循MD时更容易[23]。

2.5 植物性饮食(plant-based diet,PBD) 植物性饮食(PBD)建议食用营养丰富的植物性食物,包括蔬菜、水果、豆类、种子和坚果,同时限制加工食品、油和动物性食品的摄入。植物性饮食中动物蛋白和脂肪含量低,膳食纤维和多酚含量丰富,可增加微生物多样性,提高双歧杆菌、乳酸杆菌和粪杆菌等有益细菌的丰度,并产生有益微生物代谢物,如SCFAs,同时抑制病原体相关细菌的增殖[28]。一项多中心队列研究调查了英夫利昔单抗联合PBD诱导活动性克罗恩病缓解的情况,包括35例成人以及11例患儿,在入院时予以英夫利昔单抗的标准诱导治疗,输液的同时采取乳蛋半素食饮食(包括每周1次的鱼和每2周1次的肉),最初35例患者中仅有7例处于缓解期(CDAI<150),在第6周,35例成人中有33例(94.3%)观察到临床缓解,28例(80.0%)患者C反应蛋白正常化[29]。在接受联合治疗的新诊断成人克罗恩病患者中,超过1/2患者(52%)长期无复发[30]。然而,PBD可能导致蛋白质摄入不足以及微量营养素缺乏,需要对每个患者进行个体化的饮食设计。

2.6 其他饮食疗法 低可发酵低聚糖、二糖、单糖和多元醇饮食(low fermentable oligosaccharides, disaccharides, monosaccharides and polyols diet,低FODMAP饮食)、无麸质饮食、无乳糖饮食等其他的饮食疗法也应用于IBD的治疗中,但目前尚缺乏充足的证据证明其疗效。

低FODMAP饮食限制了可发酵短链碳水化合物的摄入量,因为这些碳水化合物不易被小肠吸收。低FODMAP饮食目前是肠易激综合征(irritable bowel syndrome, IBS)的一线疗法,因为它可以减轻腹胀、腹痛和腹泻的症状。一项随机试验将低FODMAP饮食与正常饮食在静止期IBD但肠道症状持续存在的患者进行比较,与正常饮食组相比,低FODMAP饮食可改善静止期IBD患者的肠道症状和生活质量(HR-QOL),但对临床疾病活动度或炎性标志物没有影响[31]。研究表明低FODMAP饮食是控制肠道症状的饮食,而不能诱导IBD的疾病缓解[32],仅应适用于静止期 IBD 伴活动性 IBS 的患者。

麸质是小麦、黑麦、大麦中的一种蛋白质。无麸质饮食常用于小麦过敏、乳糜泻和非乳糜泻麸质敏感性的个体。动物研究表明,摄入麸质可能会促进肠道炎性反应并增加肠道通透性[33]。虽然IBD 与乳糜泻风险增加有关,一些病例报告IBD患者在无麸质饮食后临床症状有所改善,但最近的一项前瞻性队列研究表明,麸质摄入量与IBD风险无关[34]。

乳糖不耐受是人体内小肠黏膜刷状边界的乳糖酶活性降低,不能将乳糖水解为单糖,从而升高肠道渗透压和促进微生物发酵,导致腹泻和腹胀的症状。一部分IBD患者认为乳制品会加重症状从而遵循无乳糖饮食。虽然有研究表明乳制品中饱和脂肪可能是IBD发病率增加的因素[35],但还需进一步研究乳糖摄入与IBD炎性反应的相关性。无乳糖饮食还可能导致蛋白质摄入不足、钙和维生素D的缺乏以及营养不良,所以在患者没有乳糖不耐受的情况下,不推荐无乳糖饮食。

3 小结与展望

饮食在IBD的病因和症状中起着重要作用,调整饮食成本低、不良反应小,一些饮食策略可以改善疾病活动度,甚至能诱导和维持临床缓解。根据国际炎症性肠病研究组织(IOIBD)的推荐,目前尚无单一饮食推荐给IBD患者,因此医生与营养学家的饮食建议可能有所不同,具体取决于每个患者的食物不耐受和饮食偏好情况,但指南明确建议在所有的IBD患者中避免加工食品、富含食品添加剂、含有大量饱和脂肪酸以及反式脂肪酸的产品[36]。大多数患者会有意避免一些食物,包括辛辣食物、酒精、乳制品、蔬菜以及碳酸饮料,有可能会导致营养缺乏,因此需要营养师来指导饮食,保证患者摄取足够的能量和微量营养素。