NBP联合LIPostC对脑梗死患者神经功能及侧支循环的影响

李松,贺兴友,汪波,詹彧,张杰,孙晶晶

急性脑梗死常造成患者神经功能障碍,由于病情复杂且变化迅速,是目前成年人致残、致死的首要原因,在我国已成为严重的公共卫生问题[1-2]。近年来,丁苯酞(butylphthalide,NBP)作为脑梗死的治疗药物在临床上已广泛应用,可改善脑缺血区微循环,缩小局灶性脑缺血后的梗死灶,减轻神经功能损伤的程度,对缺血性卒中具有显著治疗作用[3]。肢体缺血后适应(limb ischemic postconditioning, LIPostC)即在远离缺血器官的肢体部位给予非致死性缺血和再灌注操作,诱导缺血器官产生缺血耐受[4]。既往研究发现,LIPostC干预能改善急性脑梗死患者的神经功能缺损程度并减轻脑水肿及卒中复发[5]。但是目前国内外关于NBP联合LIPostC对急性脑梗死神经功能恢复以及预后的影响研究尚少,基于此,本研究旨在通过前瞻性研究对急性脑梗死患者应用NBP联合LIPostC的安全性以及疗效性进行评价,报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2020年10月—2022年10月浙江省人民医院毕节医院/毕节市第一人民医院神经内科诊治急性脑梗死患者252例,患者均在脑梗死发病后48 h内至医院就诊,按随机数字表法分为:NBP组84例、LIPostC组84例及NBP+LIPostC组(联合组)84例。本研究通过医院伦理委员会审批(bjsyy2020-5-01),患者或家属知情同意并签署知情同意书。

1.2 病例选择标准 (1)纳入标准:①符合《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018》中急性脑梗死的诊断标准[6];②均为发病48 h内入院。(2)排除标准:①出血性脑卒中的患者;②进行静脉或动脉溶栓的患者;③有短暂性脑缺血发作病史的患者;④合并感染性疾病、凝血功能障碍、出血性疾病、严重肝肾功能不全或慢性严重的其他系统疾病;⑤不能耐受测量血压的患者;⑥发病时间超过48 h;⑦此次住院合并急性心肌梗死发作的患者;⑧中途退出者。

1.3 治疗方法 3组患者均接受抗血小板聚集、调节血脂、稳定斑块等常规治疗。NBP组患者以丁苯酞氯化钠注射液(石药集团恩必普药业有限公司)100 ml静脉滴注,每天2次,连续治疗14 d。LIPostC组患者采用LIPostC干预方法:采用缺血预适应训练仪(规格型号IPC-906D)或双臂血压计(产品标准GB3053-93), 袖带压迫一侧肱动脉充气(压力180～200 mmHg),根据患者耐受度调整致缺血5 min,再放气再灌注5 min重复3个循环,而后在另一上肢致缺血5 min再放气再灌注5 min,重复3个循环,每天干预2次,连续治疗14 d。联合组患者采用丁苯酞氯化钠注射液联合LIPostC治疗,方法同前,连续治疗14 d。

1.4 观察指标与方法

1.4.1 CT血管造影(CT angiography, CTA)检查及软脑膜侧支循环代偿评定:采用美国GE公司Light Speed 64 排容积CT扫描仪,行多层螺旋 CT及3D—MSCTA 检查,先平扫后增强,多层螺旋 CT 血管造影三维成像采用多层面重建(MPR)、最大密度投影法(MIP)、表面覆盖法(SSD)及容积再现(VR)观察分析:动脉狭窄部位、狭窄程度、侧支循环开放的有无及类型等。基于CTA的区域软脑膜评分(regional leptomeningeal score,rLMC)法主要评估区域包括大脑前动脉供血区域、基底节区、外侧裂区及ASPECT区域的M1～M6区。与正常侧比较,血流几乎相等甚至多于对侧提示侧支循环代偿良好。其中每组侧支循环代偿良好率=侧支循环代偿良好例数/总例数×100%。

1.4.2 神经功能及认知功能评定:于患者治疗前及治疗后1、7、14 d采用美国国立卫生研究院卒中量表(National Institute of Health stroke scale,NIHSS)评估患者的神经功能,总分0～42分,NIHSS评分越高表明患者神经功能损伤越严重;采用简易精神状态检查表(minimum mental state examination,MMSE)评估患者的认知功能,总分0～30分,MMSE评分越低表明患者认知功能障碍越严重。

1.4.3 日常生活活动能力及自理能力评定:于患者治疗前及治疗后1、7、14 d采用日常生活活动(activities of daily living, ADL)量表Barthel指数(Barthel index, BI)评分法和改良Rankin量表(modified rank in scale, mRS)评估患者的日常生活活动能力,其中BI总分0～100分,分值越高表明患者日常生活活动能力越好;mRS评分0～6分,分值越高表明患者自理能力越差。

1.4.4 安全性评定:主要记录治疗期间脑出血(症状性脑出血、非症状性脑出血)发生率、3个月内的病死率;身体其他部位出血(如牙龈出血、血尿、皮下瘀斑)亦做记录。

2 结 果

2.1 3组临床资料比较 治疗前3组患者临床资料比较,差异均无统计学意义(P>0.05),见表1。

表1 3组急性脑梗死患者临床资料比较Tab.1 Comparison of clinical data among three groups of patients

2.2 3组治疗前后软脑膜侧支循环代偿变化比较 治疗前3组患者间侧支循环代偿良好率比较差异无统计学意义 (P>0.05);治疗1、7 d后3组患者侧支循环代偿良好率均有所提高,但3组比较差异无统计学意义 (P>0.05);治疗14 d后, 联合组患者侧支循环代偿良好率显著高于NBP组和LIPostC组(P<0.05),NBP组和LIPostC组患者比较差异无统计学意义(P>0.05),见表2。

表2 3组急性脑梗死患者治疗前后软脑膜侧支循环代偿良好率比较 [例(%)]Tab.2 Comparison of compensatory changes of Pia mater collateral circulation before and after treatment in three groups

2.3 3组治疗前后神经功能及认知功能变化比较 治疗前、治疗1 d后3组患者间NIHSS和MMSE评分比较差异均无统计学意义 (P>0.05);治疗7、14 d后,3组患者NIHSS评分均依次降低,MMSE评分均依次升高(P均<0.05),且3组间差异有统计学意义(P均<0.01),见表3。

表3 3组急性脑梗死患者治疗前后神经功能及认知功能变化比较分)Tab.3 Comparison of changes in neurological and cognitive function among three groups of patients before and after treatment

2.4 3组治疗前后日常生活活动能力及自理能力比较 治疗前、治疗后1 d 3组患者间BI和mRS评分比较差异均无统计学意义(P>0.05),治疗后7、14 d 3组患者BI评分依次升高、mRS评分依次降低(P均<0.05),且3组比较差异有统计学意义(P均<0.01),见表4。

表4 3组急性脑梗死患者治疗前后日常生活活动能力及自理能力变化比较分)Tab.4 Comparison of changes in Activities of daily living and self-care ability of three groups of patients before and after treatment

2.5 3组治疗安全性比较 联合组患者3个月内死亡率显著低于NBP组及LIPostC组(P<0.05),症状性脑出血、非症状性脑出血、牙龈出血、血尿及皮下瘀斑的发生率3组比较差异无统计学意义(P>0.05),见表5。

表5 3组急性脑梗死患者治疗安全性比较 [例(%)]Tab.5 Comparison of treatment safety among three groups of patients

3 讨 论

急性缺血性卒中是神经内科最常见的急症之一,占脑血管病发病率的50%～70%[7]。急性脑梗死多因脑动脉闭塞导致局部脑血流减少或者中断引起脑组织缺血、缺氧、软化甚至坏死,同时可能导致患者神经功能及认知功能障碍,继而严重影响患者日常生活能力及生活质量[8]。急性脑梗死的发展过程中常伴随脑动脉侧支循环的建立和开放,侧支循环的代偿方式包括血管扩张、血流加速以及新生血管形成[9-10]。脑梗死发生后,侧支循环一方面能够保证阻塞动脉的供血区仍有一定的血液供应,从而决定了缺血半暗带的范围,对缺血性脑卒中后梗死灶的扩大、再灌注及血管再通都有十分重要的作用[11]。另一方面可以缩小神经损伤的范围和数量,延缓永久性神经损伤发生的过程,改善预后及降低二次脑梗死的风险[12]。因此,评估急性脑梗死侧支循环形成情况并进行针对性治疗对于改善患者预后、提高治疗效果均具有重要临床意义[13]。NBP是目前脑梗死后常用于改善患者神经功能、预防二次梗死的药物,但其单独使用的临床效果并不理想。研究发现机体短暂多次重复的缺血—再灌注方式,能够强烈地激发人体内源性缺血保护机制,但其联合药物治疗对于脑卒中患者侧支循环情况、神经认知功能的改善作用尚不明晰[14-15]。基于此,本研究通过前瞻性队列研究初步探索NBP联合LIPostC对脑梗死患者神经功能及侧支循环的影响。

NIHSS和MMSE评分是临床中常用于评价患者神经功能及认知功能的指标,以往研究发现急性脑梗死患者NIHSS评分均显著升高、MMSE评分均显著降低,且随着病情严重程度发生改变[16-17]。BI及mRS评分则是评价患者日常生活能力及自理能力的常用主观评价指标,多项研究均表明对于不同年龄段的脑梗死患者,BI及mRS评分的评价效能及可信度均较高[18]。除了对脑梗死患者的主观评价外,rLMC是通过影像学手段评价脑梗死患者侧支循环情况的重要指标,以往研究表明侧支循环代偿良好的患者预后及长期生存率均较好[19]。本研究发现治疗后各组患者侧支循环代偿良好率、MMSE评分及BI评分均提高,NIHSS评分及mRS评分均降低,且联合组患者各指标改善程度较好,3个月内病死率显著降低。分析其原因,NBP可作用于脑缺血再灌注后损伤的多个病理生理环节,增加缺血区脑血流和改善脑缺血区微循环,缩小局灶性脑缺血后的梗死灶,减轻神经功能损伤的程度,对缺血性卒中具有明确的治疗作用[20-21]。NBP可改善缺血脑区的微循环,增加血流量,减轻血—脑脊液屏障的破坏和脑水肿,缩小局部脑缺血的梗死面积,有利于侧支循环的重新建立。同时,既往研究发现NBP可通过保护线粒体功能改善全脑缺血后能量代谢,通过减少缺氧导致的神经元凋亡、抑制氧自由基、提高抗氧化酶活性等作用减轻缺血再灌注后脑组织的损伤,有利于患者神经功能及认知功能的恢复[22]。此外,NBP能够有效抑制血小板聚集和血栓形成,进而抑制脑血管狭窄处血栓继续进展及动脉粥样斑块破裂的发生,进而降低患者的病死率和不良事件发生率。而LIPostC可能通过多次重复性缺血刺激激活机体抗氧化作用来减轻急性缺血时脑部自由基损伤、抑制炎性反应和NO的释放,同时通过促进神经保护介质释放、维持血脑屏障通透性等作用共同保护脑组织,有利于患者神经功能和认知功能的恢复[23]。此外,LIPostC可能通过协同NBP发挥线粒体保护作用及阿片受体激动作用,减轻脑细胞缺血损伤及生物电活动的重新稳态过程,间接促进了患者神经、认知功能及日常活动能力的恢复。但NBP及LIPostC发挥脑组织及神经保护作用的具体机制和通路仍有待进一步探索并需通过基础实验确认。

综上所述,本研究通过前瞻性临床队列研究认为NBP联合LIPostC能显著提高脑梗死患者侧支循环代偿情况,同时有利于改善患者神经功能、认知功能及日常生活活动能力,进而降低患者病死率,提高远期预后及生活质量。

利益冲突:所有作者声明无利益冲突

作者贡献声明

李松、贺兴友:设计研究方案,实施研究过程,论文修改、撰写;汪波、詹彧:提出研究思路,分析试验数据;张杰:实施研究过程,资料搜集整理;孙晶晶:进行统计学分析