壬二酸乳膏联合克拉霉素治疗玫瑰痤疮的疗效观察

聂廷芬，张彦秀，郑宝勇

天津市宝坻区人民医院 天津医科大学宝坻临床学院 皮肤科，天津 301800

玫瑰痤疮（又称酒渣鼻）是常见的面中部炎症性皮肤病，部分可累及眼和眼周，患者临床表现以丘疹、毛细血管扩张、红斑及皮肤敏感症状等为主。该病好发于20～50 岁女性，但可见于各年龄段，流行病学资料显示，国际上玫瑰痤疮的平均患病率约为5.46%，占皮肤科门诊的2.39%，女性和男性发病率分别为5.41%、3.90%，我国小样本调查估计该病患病率已达6.5%，且呈增加趋势[1-2]。由于该皮肤病发生于面部，从发生至鼻赘期可经历数年甚至数十年时间，且可反复发作，对患者生理和心理均会产生较大影响。目前玫瑰痤疮的治疗较为棘手，治疗目的主要为消除或缓解症状、减少复发及提高患者生活质量，一般采用疾病管理与患者教育＋局部治疗＋系统治疗的模式[3]。克拉霉素为大环内酯类抗生素，治疗受限少，具有较为理想的抗炎效果，是玫瑰痤疮常用的系统治疗药物之一[4]。壬二酸乳膏为常用的局部抗炎药物，能有效抗紫外线、抗炎及抗微生物损伤，适用于炎症性痤疮的局部治疗[5]。因此，本研究对玫瑰痤疮采取壬二酸乳膏联合克拉霉素进行治疗，取得了满意效果。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2020 年1 月—2022 年1 月天津市宝坻区人民医院收治的80 例玫瑰痤疮患者，其中男32 例，女48 例；年龄19～58 岁，平均年龄（36.2±5.7）岁；病程3～60 个月，平均病程（28.1±7.6）个月。

纳入标准：（1）符合玫瑰痤疮的诊断标准[6]；（2）依从性好，能严格遵照医嘱完成治疗与观察；（3）近1 个月未进行相关外用、口服药物治疗；（4）自愿签订知情同意书；（5）对壬二酸、大环内酯类药物无过敏史；（6）年龄18～60 岁。

排除标准：（1）存在银屑病、红斑性天胞疮、面部脂溢性皮炎等其它干扰性皮肤病；（2）合并心肝肾等重要脏器功能障碍；（3）伴有光敏性疾病；（4）合并精神障碍；（5）患有恶性肿瘤、免疫缺陷病、感染或其他严重系统性疾病；（6）经期和围绝经期症状、药物等其他诱因引起的潮红或红斑；（7）孕妇或哺乳期女性。

1.2 药物

壬二酸乳膏由浙江康恩贝制药股份有限公司生产，规格30 g：6 g，产品批号1910124、2011062、2 109085；克拉霉素片由广东东阳光药业有限公司生产，规格250 mg/片，产品批号C1909072、C2010091、C2108113。

1.3 分组和治疗方法

按照随机数字表法将所有患者分为对照组和治疗组，每组各40 例。其中对照组男15 例，女25例；年龄23～58 岁，平均（36.5±5.4）岁；病程3～57 个月，平均（27.9±7.5）个月。治疗组年龄19～55 岁，平均（36.0±5.9）岁；男17 例，女23 例；病程5～60 个月，平均（30.3±8.0）个月。两组一般资料比较差异无统计学意义，具有可比性。

所有患者均接受相同的一般治疗，包括防晒、保湿、改善作息、避免刺激因素（如冷热刺激、辛辣食物、饮酒、精神紧张、不适当护肤等）。对照组口服克拉霉素片，250 mg/次，2 次/d。治疗组在对照组基础上外用壬二酸乳膏，早晚温水洁面后于痤疮处将本品均匀薄涂，用力涂搽使其深入皮肤，每日早晚各1 次。两组疗程均为8 周。

1.4 疗效判定标准[7]

治愈：恢复本来面目，毛细血管扩张、红斑、结节等消失；好转：皮色转淡，毛细血管扩张、红斑、结节等明显缩小；无效：未见明显改变。

总有效率＝（治愈例数＋好转例数）/总例数

1.5 观察指标

1.5.1 阵发性潮红发作频率 记录患者治疗前后阵发性潮红发作频率。

1.5.2 持续性红斑医生评估量表（CEA）评分 按持久性红斑的严重程度（无、轻微、明显、显著、焰火般）采用0～4 分的5 级评分法，得分越高则持续性红斑越严重[8]。

1.5.3 研究者整体评价（IGA）评分 用以评价皮损处炎症情况，根据皮肤是否有炎性或非炎性病变及其严重程度，采用5 级评分法进行量化分级并赋值（0～4 分），分值越高则丘疹脓疱越严重[9]。

1.5.4 皮肤病生活质量指数（DLQI）评分 包含生理、心理、治疗、家庭、日常生活等10 项内容，以0～3 分的4 级评分法评价每项内容的严重程度，DLQI 满分为30 分，评分越高则生活质量越差[10]。

1.5.5 皮肤生理指标和毛囊蠕形螨感染情况 治疗前后使用VivaScope 1500 反射式共聚焦显微镜（美国Lucid 公司）观察患者面部皮损处并保存图像，测量与计算面部皮损处角质层厚度、真皮乳头密度和真皮乳头毛细血管直径；并以同样的仪器进行毛囊蠕形螨检测，由浅至深扫描患者面部皮损处，观察到蠕形螨深度时以VivaBlock 功能平扫，记录单位视野内（2 mm×2 mm）受累毛囊数量、蠕形螨感染密度及蠕形螨总数。以上每次检查均由同一操作人员完成。

蠕形螨感染密度＝受累毛囊数量/毛囊总数

1.6 不良反应观察

记录患者治疗期间药物不良反应情况。

1.7 统计学分析

使用统计软件SPSS 23.0 处理数据，计数资料以百分比表示，行χ2检验，计量资料以表示，行t检验。

2 结果

2.1 两组临床疗效比较

治疗后，治疗组总有效率为92.5%，显著高于对照组的75.0%（P＜0.05），见表1。

表1 两组临床疗效比较Table 1 Comparison on clinical efficacy between two groups

2.2 两组阵发性潮红发作频率和相关量表评分比较

相比治疗前，治疗后两组患者阵发性潮红发作频率和CEA 评分、IGA 评分、DLQI 评分均显著降低（P＜0.05）；且治疗组下降更显著（P＜0.05），见表2。

表2 两组阵发性潮红发作频率和相关量表评分比较（）Table 2 Comparison on paroxysmal flushing frequency and related scale scores between the two groups ()

表2 两组阵发性潮红发作频率和相关量表评分比较（）Table 2 Comparison on paroxysmal flushing frequency and related scale scores between the two groups ()

与同组治疗前比较：*P＜0.05；与对照组治疗后比较：▲P＜0.05*P <0.05 vs same group before treatment;▲P <0.05 vs control group after treatment

2.3 两组皮肤生理指标比较

治疗后，两组面部皮损处角质层厚度和真皮乳头密度均显著增加，真皮乳头毛细血管直径均显著缩小（P＜0.05）；且治疗组改善更显著（P＜0.05），见表3。

表3 两组皮肤生理指标比较（）Table 3 Comparison on skin physiological indexes between two groups ()

与同组治疗前比较：*P＜0.05；与对照组治疗后比较：▲P＜0.05*P <0.05 vs same group before treatment;▲P <0.05 vs control group after treatment

2.4 两组毛囊蠕形螨感染情况比较

治疗后，两组患者面部皮损处受累毛囊数量、蠕形螨感染密度及蠕形螨总数均较治疗前显著降低（P＜0.05）；且治疗组改善更显著（P＜0.05），见表4。

表4 两组毛囊蠕形螨感染情况比较（）Table 4 Comparison on Demodex follicle infection between the two groups ()

表4 两组毛囊蠕形螨感染情况比较（）Table 4 Comparison on Demodex follicle infection between the two groups ()

与同组治疗前比较：*P＜0.05；与对照组治疗后比较：▲P＜0.05*P <0.05 vs same group before treatment;▲P <0.05 vs control group after treatment

2.5 两组不良反应观察

对照组发生口腔异味、腹痛各1 例，不良反应发生率是5.0%；治疗组发生口腔异味、腹泻和局部皮肤瘙痒各1 例，不良反应发生率是7.5%，两组不良反应发生率比较差异无统计学意义。

3 讨论

玫瑰痤疮为复发性皮肤病，主要累及皮肤血管与毛囊皮脂腺，可引起患者焦虑、自卑等不良情绪，降低生活质量。近年来随着紫外线变强、精神压力增加、护肤品滥用及生活作息不规律等诱因的影响，该病发生率呈增高趋势。玫瑰痤疮发病机制复杂，一般认为遗传因素、皮肤屏障功能受损、皮肤局部免疫失衡、神经免疫和神经血管环路紊乱、微生物菌群失调等多种因素共同参与，从而激活复杂通路，引发皮肤炎症反应[11]。本病临床表现多样且易复发，治疗仍存在挑战性，整体原则是基于抗炎、抗微生物及抗血管生成等方面进行治疗。目前玫瑰痤疮的系统治疗以抗生素为主，但由于耐药性问题的存在，部分药物使用存在局限。克拉霉素的抗菌谱广，通过影响细胞核蛋白50S 亚基的联结来抑制细菌蛋白合成而发挥强大的抗菌活性，针对临床中四环素类抗生素使用禁忌或不耐受者仍适用，且不良反应较少而轻微，是一种较为安全有效、口服方便、值得推荐的玫瑰痤疮患者系统治疗的一线药物[12]。

然而单用抗生素治疗无法覆盖玫瑰痤疮的多重病理生理机制，因此临床中常联合局部外用药物治疗，以利于尽快缓解症状、提高整体疗效。壬二酸乳膏作为天然的二羧酸，可通过降低激肽释放酶5（KLK5）和抗菌肽表达、抑制中性粒细胞过量产生活性氧化物、减少紫外线刺激、下调炎性递质Toll样受体2（TLR2）信号表达、干扰微生物蛋白合成、抑制角质细胞增生、降低5-α-还原酶和线粒体氧化还原酶活性等途径，发挥抗炎、抗菌、抗角化、抗氧化等多层次药理作用[13]。1 项系统评价显示，与外用甲硝唑相比，外用20%壬二酸乳膏治疗丘疹脓疱型玫瑰痤疮在减少炎性损害计数和改善红斑严重程度方面更具优势，是治疗丘疹脓疱型玫瑰痤疮的不错选择[14]。本研究针对玫瑰痤疮患者在口服克拉霉素基础上联合壬二酸乳膏外用治疗后总有效率达92.5%，较对照组（75.0%）显著提高，且治疗后对患者临床症状（阵发性潮红发作频率和CEA、IGA评分）及生活质量（DLQI 评分）的改善效果亦均显著优于对照组；提示壬二酸乳膏的使用能进一步提高玫瑰痤疮的临床疗效。同时本研究发现，加用壬二酸乳膏并未明显增加不良反应风险，安全性好。

反射式共聚焦显微镜作为新型皮肤检测工具，在玫瑰痤疮等感染性皮肤病患者的皮肤生理状态及毛囊蠕形螨感染等方面的评估中具有重要作用，可发挥无创、实时动态成像、分辨率高、易操作等优势[15]。皮肤屏障受损和结构改变既是玫瑰痤疮发病的关键环节，也是引起皮肤敏感症状的重要原因之一，该病患者由于过度清洁、紫外线损伤、干燥、毒物和微粒刺激、炎性损伤等原因，皮肤角质层完整性受到破坏，皮肤敏感性增高，从而对角质形成细胞、血管生成及纤维化反应的调节作用降低，一些刺激更易进入表皮和真皮，加重原有炎症反应，引起皮肤功能障碍、血管内皮结构改变及真皮上层结缔组织紊乱等，从而导致角质层厚度与真皮乳头密度下降、真皮乳头毛细血管直径增加等皮肤结构改变，出现毛细血管扩张及皮肤敏感症状[16]。此外，皮肤微生物菌群失调在玫瑰痤疮的发病机制中具有重要作用，毛囊蠕形螨是寄生于人体毛囊和皮脂腺的条件致病螨，正常情况下螨密度很低，玫瑰痤疮患者毛囊蠕形螨感染数量显著增加，其通过分泌生物活性分子、影响TLR2 信号通路、增加抗菌肽37（LL-37）产生、诱导促炎细胞因子分泌、调节免疫反应等途径，参与皮肤炎性反应、屏障功能损害和血管生成过程，而炎症反应的加重使局部皮肤温度升高，蠕形螨活动度增加，形成感染-屏障受损-炎症-的恶性循环[17]。本研究显示，治疗组对面部皮损处皮肤生理指标（角质层厚度、真皮乳头密度、真皮毛细血管直径）的改善作用和对蠕形螨受累毛囊数量、感染密度及蠕形螨总数的降低作用均较对照组更显著；表明联用壬二酸乳膏在改善皮损处皮肤结构和屏障功能，以及减轻毛囊蠕形螨感染方面均较单用克拉霉素更有优势，从而利于促进玫瑰痤疮患者病情的好转。

综上所述，壬二酸乳膏联合克拉霉素治疗玫瑰痤疮的总体疗效确切，能安全有效地改善患者面部潮红、红斑、丘疹等典型症状，促进皮损处皮肤结构和屏障功能的恢复，减轻毛囊蠕形螨感染，值得临床推广应用。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突