2020—2022 年辽宁省肿瘤医院小分子酪氨酸激酶抑制剂的使用情况分析

黄丹雪，刘广宣

中国医科大学肿瘤医院 辽宁省肿瘤医院 药学部，辽宁 沈阳 110042

常规化疗通常不能有效区分快速分裂的正常细胞（如骨髓和胃肠道）和肿瘤细胞，从而导致一些不良反应。细胞毒性化疗的作用通常是部分的、短暂的和不可预测的，而靶向治疗会干扰肿瘤生长过程中位于肿瘤细胞内的分子靶点[1]。因此，靶向治疗对肿瘤细胞具有高度特异性，提供了更广泛的治疗窗口和更小的不良反应[2]。因此，靶向治疗成了一种新的、有前途的癌症治疗方法，已经在肺癌、肝癌、胃肠道肿瘤等多种实体瘤产生了有益的临床效果[3-4]。其中酪氨酸激酶在生长因子信号传导的调节中起关键作用。这些酶的活化形式可引起肿瘤细胞增殖和生长的增加，诱导抗凋亡作用，并促进血管生成和转移。除了生长因子的活化外，体细胞突变的蛋白激酶活化也是肿瘤发生的常见机制。酪氨酸激酶抑制剂（TKI）作为配体结合诱导这些受体酪氨酸激酶的二聚化，导致其细胞质结构域的自磷酸化和酪氨酸激酶活性的激活，最终改变DNA 合成和细胞分裂以及对各种生物过程产生影响，包括细胞生长、迁移、分化和死亡。辽宁省肿瘤医院是辽宁地区唯一的肿瘤专科三级甲等医院，拥有超过50个肿瘤专科科室，总核定床位数2 330 张，具有丰富专业的抗肿瘤治疗经验，是集肿瘤防治、科研、教学为一体的省级肿瘤防治中心。本研究通过分析辽宁省肿瘤医院2020—2022 年小分子TKI 的使用情况，为临床合理用药提供参考。

1 资料与方法

1.1 资料来源

数据来源于辽宁省肿瘤医院HIS 系统2020 年1 月—2022 年12 月全院药品销售总金额和小分子TKI 类药物销售及使用数据，包括药品的名称、品种、数量、规格、给药剂量、金额及排序等。

1.2 方法

统计小分子TKI类药物的销售金额及其占药品销售总金额的比例，分析其近3 年来的用药趋势。限定日剂量（DDD）按照《中国药典·临床用药须知》（2015 年版）[5]、《新编药物学》（第18 版）[6]和说明书推荐的每日常用剂量确定药品的DDD。用药频度（DDDs）用来衡量用药频度，DDDs＝某药品的年消耗量/该药的DDD 值，其数值越大，表示该药品的DDDs 越大。药品限定日费用（DDC）用来衡量药物的经济性，DDC＝某药品的年消耗金额/该药的DDDs 值。排序比值（B/A）越接近1，表明费用与DDDs 的同步性较好，费用较合理。

2 结果

2.1 小分子TKI 的整体使用情况

2020—2022 年，辽宁省肿瘤医院药品销售总金额逐年增长。2020—2022 年小分子TKI 销售金额也逐年增长，2021 年和2022 年销售金额分别增长13.73%、22.36%。相比2020 年，2021 年TKI 构成比未见明显增长，2022 年则略有增长，见表1。

表1 2020—2022 年小分子TKI 的使用情况Table 1 Consumption sum of small-molecule TKI from 2020 to 2022

2.2 小分子TKI 的用药金额及排序

2020—2022 年小分子TKI 品种数分别为22、26、34 种。其中奥希替尼3 年销售金额稳居第1 位。仑伐替尼由2020 年的第18 位增长到2022 年的第2 位，销售金额占比也从2020 年的0.80%增长到2022 年的8.80%。阿来替尼从2020 年的第13 位增长为2022 年的第3 位。吉非替尼由2020 年的396.30万元降为2022 年的155.03 万元，排名也从2020 年的第6 位降为2022 年的第15 位。2022 年新增的品种（普拉替尼、洛拉替尼、奈拉替尼、索凡替尼等）销售金额排名靠后，见表2。

表2 2020—2022 年小分子TKI 的用药金额及排序Table 2 Consumption sums and sequences of small-molecule TKI from 2020 to 2022

2.3 小分子TKI 的DDDs 及排序

奥希替尼、埃克替尼和吉非替尼的DDDs 近3年稳居前3 位。仑伐替尼DDDs 由2020 年的第21位跃居到2022 年的第4 位，索拉非尼DDDs 则由2020 年的第5 位降为2022 年的第21 位。2022 年新增的品种（普拉替尼、洛拉替尼、奈拉替尼、索凡替尼、赛沃替尼、恩沙替尼等）DDDs 排名靠后，见表3。

表3 2020—2022 年小分子TKI 的DDDs 及排序Table 3 DDDs and sequences of small-molecule TKI from 2020 to 2022

2.4 小分子TKI 的DDC 和B/A

新增品种的普拉替尼、赛沃替尼和洛拉替尼的DDC 值偏高。埃克替尼、吉非替尼、厄洛替尼、索拉非尼和达可替尼DDC 值较低。从B/A 可以看出，2022 年埃克替尼和吉非替尼的B/A 远远大于1，赛沃替尼、培唑帕尼和阿来替尼的B/A＜1，见表4。

表4 2020—2022 年小分子TKI 的DDC 和B/ATable 4 DDC and B/A of small-molecule TKI from 2020 to 2022

3 讨论

3.1 小分子TKI 的整体使用情况

近3 年来 TKI 在美国食品药物管理局（FDA）和国家药品监督管理局（NMPA）获批了越来越广泛的适应证。在《国家谈判药品》和“4＋7”带量采购的政策背景下，伴随着TKI 类药物的品种越来越多，其销售金额和使用量出现了大幅增长。2022年TKI 类药物销售金额达到8 546.69 万元，占所有药品销售金额的8.01%，较上一年增长22.36%。

3.2 小分子TKI 的用药金额及排名

肺癌是全球死亡率最高的癌症之一，其中非小细胞肺癌占肺癌总人群的85%～90%。将近70%的非小细胞肺癌患者在诊断时已是晚期，目前表皮生长因子受体（EGFR）-TKI 是晚期非小细胞肺癌患者的主要治疗手段。吉非替尼作为第1 个EGFRTKI 于2005 年在我国上市，用于EGFR 基因敏感突变的非小细胞肺癌的一线标准治疗方案，主要针对EGFR 外显子19 缺失、外显子21 中的L858R 突变。吉非替尼销售金额近3 年逐年下降，由2020 年的396.30 万元降为2022 年的155.03 万元，排名也从2020 年的第6 位降为2022 年的第15 位。主要与越来越多的其他TKI 类药物获批使用有关。奥希替尼3 年销售金额稳居第1 名。奥希替尼是第3 代表皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂，主要适应证是用于EGFR 外显子19 缺失或外显子21（L858R）置换突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌成人患者的一线治疗；既往经EGFR-TKI 治疗时或治疗后出现疾病进展，并且经检测确认存在EGFR T790M突变阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌成人患者的治疗。T790M 突变则是1 代、2 代EGFR-TKI耐药的主要原因。并且在2020 年奥希替尼获批用于早期出现EGFR 突变阳性的非小细胞肺癌患者的术后辅助治疗，将奥希替尼的适应证从晚期局部及晚期肺癌进一步扩大到早期肺癌。由于奥希替尼的适应症广泛覆盖了一线、二线及术后辅助治疗，因此其使用量连续3 年稳居第1 位[7]。目前还没有奥希替尼与吉非替尼的疗效比较，Yang 等[8]报道了一线治疗晚期EGFR 突变非小细胞肺癌患者的有效性和安全性的网状Meta 分析。结果显示，就总体患者而言，奥希替尼的PFS 获益最明显，≥3 级不良事件的发生率最少，而吉非替尼加培美曲塞化疗对OS的益处最大。阿来替尼是一种用于治疗间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性，转移性非小细胞肺癌的药物。作为第2 代ALK 抑制剂，通过抑制ALK 蛋白的活性起作用，因此可以阻止ALK 阳性的肺癌细胞生长和扩散。并且阿来替尼能够通过血脑屏障，能有效治疗肺癌脑转移。多项研究表明，阿来替尼对接受克唑替尼治疗后进展或耐药的ALK 阳性转移性非小细胞肺癌具有良好的抗肿瘤作用[9]；近年来销售金额也是大幅增长，从2020 年的第13 位增长为2022 年的第3 位。

3.3 小分子TKI 的DDDs 及排序

原发性肝癌是全球常见的消化道恶性肿瘤之一，是全球癌症相关死亡的第3 大原因[10]。肝细胞癌是原发性肝癌的主要类型，占75%～85%[11]。由于缺乏早期临床症状和有效的筛查方法，绝大多数患者在初始诊断时患有晚期不可切除疾病，预后相对较差。在延长这部分患者的生存时间及改善生存质量方面，靶向药物发挥了重要作用。索拉非尼是首个用作晚期肝细胞癌一线全身治疗的TKI 药物。仑伐替尼具有对血管内皮生长因子和成纤维细胞生长因子通路双重抑制作用。与索拉非尼相比，仑伐替尼对成纤维细胞生长因子受体有更强效的活性[12]。Hu 等[13]报道了仑伐替尼和索拉非尼对晚期肝细胞癌患者生存率影响的Meta 分析，结果表明，与索拉非尼相比，仑伐替尼的PFS 和OS 更长。因此，仑伐替尼的DDDs 近3 年大幅增长，由2020 年的第21 位跃居到2022 年的第4 位，索拉非尼DDDs则由2020 年的第5 位降为2022 年的第21 位。

3.4 小分子TKI 的DDC 和B/A

新增品种的普拉替尼、赛沃替尼和洛拉替尼的DDC 值偏高。其中普拉替尼是一种新型的口服RET抑制剂类药物，可选择性抑制RET 激酶活性，剂量相关性地抑制RET 及其下游分子磷酸化，有效抑制表达RET 的细胞增殖，用于治疗转移性RET 融合阳性非小细胞肺癌和甲状腺癌[14]。洛拉替尼作为新型的第3 代ALK-TKI，对克唑替尼和第2 代ALKTKI 治疗期间检出的多种ALK 激酶域耐药突变具有广谱且高效的临床活性，并具有强大的穿透血脑屏障效力[15]。赛沃替尼是高选择性口服小分子c-Met 激酶抑制剂[16]，全球开发中的适应证包括多种c-Met 异常的实体瘤，如非小细胞肺癌、肾癌、胃癌及结直肠癌等。由于其价格较高，限制了其应用。吉非替尼和埃克替尼是第1 代EGFR-TKI，它们与受体的结合都是可逆的。2019 年3 月“4＋7”带量采购和之后的多次集中采购，吉非替尼、伊马替尼、埃克替尼等都被纳入目录。价格大幅度下调，对患者造成的负担较轻，提高了药品的可及性，且B/A远远＞1，具有良好的社会效益。

利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突