基于母乳生物标志物的产妇泌乳启动延迟预警模型构建与验证

朱雪芳, 何文斐, 顾 红

(江苏省苏州科技城医院 产科, 江苏 苏州, 215153)

母乳可满足婴儿的多种营养需求,还可预防多种儿童期疾病的发生[1]。专家共识[2]指出,普及母乳喂养可降低婴幼儿死亡率,且提升母乳喂养率具有长远的效益。《中国儿童发展纲要(2011—2020年)》提出,6个月内婴儿纯母乳喂养率应达到50%以上,在纯母乳喂养的影响因素中,产后泌乳启动延迟是决定因素之一[3]。产后泌乳Ⅱ期启动延迟是指分娩72 h后才有泌乳启动[4]。国外研究[5]指出,母乳中的生物标志物(如乳糖、钠离子)可预测泌乳启动且精准度较高,已被用于产后泌乳延迟的预防。列线图模型可以整合多个预测因子并将各预测因子量化为具体分数,对临床结局的发生概率进行预测[6]。罗凤娟等[7]构建列线图模型预测妊娠期糖尿病产妇泌乳启动延迟发生风险,但未纳入血脂、血糖等指标,仍需增加相关指标进行完善以提高临床适用性。目前,关于母乳生物标志物预测产妇泌乳Ⅱ期启动延迟风险的报道尚较少见。本研究基于母乳生物标志物构建产妇泌乳Ⅱ期启动延迟预警模型,旨在为临床识别泌乳Ⅱ期启动延迟高风险产妇提供依据。

1 对象与方法

1.1 研究对象

选取2020年2月—2022年2月在苏州科技城医院分娩的486例产妇作为研究对象,按7: 3比例分为建模组340例和验证组146例。本研究通过苏州科技城医院伦理委员会审核,且患者均知情同意。纳入标准: ① 自然受孕、产后进行母乳喂养者; ② 单胎妊娠、足月分娩者; ③ 胎儿正常无畸形者。排除标准: ① 发生大出血、子宫破裂、羊水栓塞等异常分娩情况者; ② 产后母婴分离,乳头凹陷和偏平者; ③ 妊娠高血压、妊娠糖尿病患者; ④ 合并恶性肿瘤和心、肝、肾功能不全,存在母乳喂养禁忌证者。

1.2 泌乳Ⅱ期启动延迟判定

于产妇返回病房后首日开始跟踪随访,询问有无乳胀满感及大量泌乳,访视至产后3 d或产妇有明显的乳房胀满感和充盈感,记录具体泌乳时间。若产妇产后72 h仍未有乳房胀满感和充盈感,则为泌乳Ⅱ期启动延迟[4]。根据是否泌乳启动成功,将建模组产妇分为泌乳启动成功组255例和泌乳启动延迟组85例。

1.3 临床资料收集

收集入组患者的年龄、分娩方式、生产史等资料。收集产妇初乳(产后48 h), 要求产妇在清晨空腹时吸空一侧乳汁并装于指定的母乳收集袋,混匀后留取5 mL, 置于4 ℃环境冷藏。将全母乳样品解冻并用酸消化,然后通过电感耦合等离子体发射光谱法检测消解样品的钠离子浓度。柠檬酸盐、乳糖水平采用酶促分光光度法测定,蛋白质水平使用Bio-Rad蛋白检测试剂盒检测。

1.4 统计学分析

2 结 果

2.1 建模组与验证组临床资料比较

建模组产妇年龄、生产史、分娩方式和母乳生物标志物水平与验证组比较,差异均无统计学意义(P>0.05), 见表1。

表1 建模组与验证组产妇临床资料比较

2.2 建模组泌乳Ⅱ期启动延迟的单因素分析

建模组340例产妇中,泌乳Ⅱ期启动延迟85例,发生率为25.00%。泌乳启动延迟组年龄31～40岁者占比、初产妇占比、剖宫产者占比和母乳中钠离子、蛋白质水平均高于泌乳启动成功组,母乳中乳糖、柠檬酸盐水平低于泌乳启动成功组,差异有统计学意义(P<0.05), 见表2。

表2 建模组产妇泌乳Ⅱ期启动延迟的单因素分析

2.3 建模组泌乳Ⅱ期启动延迟的多因素Logistic回归分析

将产妇泌乳Ⅱ期启动是否延迟作为因变量(泌乳启动成功=0, 泌乳启动延迟=1), 将单因素分析中差异有统计学意义的指标(年龄、生产史、分娩方式、钠离子、乳糖、柠檬酸盐、蛋白质)作为自变量,采用共线性诊断对单因素分析结果进行共线性分析,方差膨胀因子<10, 各因素之间不存在共线性,变量赋值方式见表3。多因素Logistic回归分析结果显示,钠离子、乳糖、柠檬酸盐水平是产妇泌乳Ⅱ期启动延迟的影响因素(P<0.05), 见表4。

表3 变量赋值方式

表4 泌乳Ⅱ期启动延迟的多因素Logistic回归分析

2.4 建模组预测产妇泌乳Ⅱ期启动延迟的列线图模型建立

采用R软件构建产妇泌乳Ⅱ期启动延迟风险的列线图预测模型,见图1。各因素对产妇泌乳Ⅱ期启动延迟的影响以分值形式呈现: 钠离子水平每升高5 mmol/L, 评分增加7.79分; 乳糖水平每降低10 mmol/L, 评分增加11.11分; 柠檬酸盐水平每降低0.5 mmol/L, 评分增加2.83分。假设1名产妇母乳钠离子水平为50 mmol/L(62.32分),乳糖水平为130 mmol/L(55.55分),柠檬酸盐水平为3 mmol/L(14.15分),则总分为132.02分,于总分值的132.02分处做垂线,对应的预测概率约为80%, 表明该产妇泌乳Ⅱ期启动延迟的风险预测值为80%。

2.5 产妇泌乳Ⅱ期启动延迟列线图预测模型的验证

通过ROC曲线评价区分度,结果显示,列线图模型在建模组中预测泌乳Ⅱ期启动延迟的曲线下面积(AUC)为0.998(95%CI: 0.996～1.000), 在验证组中的AUC为0.998(95%CI: 0.993～1.000), 见图2A、图2B。Hosmer-Lemeshow拟合优度检验显示,列线图模型的校准曲线预测值与实际值基本一致(建模组χ2=6.062,P=0.511; 验证组χ2=7.288,P=0.506), 表明该模型拟合良好,见图2C、图2D。

图1 预测产妇泌乳Ⅱ期启动延迟风险的列线图模型

3 讨 论

母乳具有营养丰富、易吸收等优势,其中的免疫球蛋白、乳铁蛋白等免疫因子可提升婴儿抵抗肠道感染性疾病的能力,可增强婴幼儿免疫力,牛磺酸可促进新生儿的大脑发育,故母乳喂养是婴幼儿的最佳喂养方式[8-9]。研究[10-11]显示,母乳喂养还可降低产妇乳腺癌、卵巢癌的发生率,减少阴道出血量,避免产妇贫血。中国发展研究基金会2019年发布的《中国母乳喂养影响因素调查报告》显示,中国婴儿6个月内纯母乳喂养率仅29.2%, 这给新生儿免疫系统发育及健康成长带来隐忧[12]。发生泌乳Ⅱ期启动延迟,可能导致母乳喂养过早停止、新生儿营养不足等不良后果[13]。相关研究[7]报道,产后泌乳Ⅱ期启动延迟的发生率为17%～44%。本研究产妇发生泌乳Ⅱ期启动延迟85例,发生率为25.00%, 与既往研究结果接近。

A: 建模组ROC曲线; B: 验证组ROC曲线; C: 建模组校准曲线; D: 验证组校准曲线。图2 列线图模型验证结果

本研究显示,乳汁中乳糖、钠离子、柠檬酸盐是产妇泌乳Ⅱ期启动延迟的影响因素。泌乳分为3个阶段,其中泌乳Ⅰ期发生在妊娠阶段,泌乳Ⅱ期发生在分娩后。伴随着分娩过程,乳腺器官由非泌乳状态向泌乳状态转变并发生功能性转变,乳腺开始分泌大量乳汁,泌乳Ⅱ期启动的信号是胎盘娩出后孕酮水平急速降低,催乳素水平急速升高,进而引发泌乳细胞间致密连接形成,细胞旁路关闭,腺泡内乳汁与细胞间质隔离开[13-15]。泌乳启动一般发生于产后36 h左右,此后泌乳量增加,泌乳启动时至少有4种乳汁成分产生变化,包括柠檬酸盐、蛋白质、钠离子和乳糖,其中钠离子和乳糖在乳汁中的浓度变化最早[16]。随着泌乳细胞间细胞旁路关闭,泌乳细胞合成的乳糖滞留于腺泡内,使腺泡内渗透压逐渐增大,腺泡吸收更多水分子,引起乳汁量急速增加; 钠离子、氯离子无法流入腺泡内,此后乳汁中钠离子、氯离子浓度下降,乳糖和柠檬酸盐浓度升高,这些物质的变化均早于乳汁量增加,至少可提前36 h预测乳汁量的大量增加[17-18]。泌乳启动是泌乳Ⅰ期过渡到泌乳Ⅱ期的阶段,这一阶段伴随着乳腺上皮细胞旁通路关闭,促使乳汁分泌入乳腺管中,这对保障产妇有足够泌乳量并维持泌乳量十分重要[19]。因此,针对以上影响因素,护理人员可在掌握相关医学知识的前提下,完成对产妇相关母乳生物标志物的测量工作,从而丰富学科内涵,提升工作成就感,并节约跨科室会诊时间。

近年来,列线图模型越来越受到妇产科医生的关注。有研究[20-21]将列线图模型用于围产期预测阴道分娩后产后出血风险、瘢痕子宫孕妇剖宫产后的产后出血评估,发现列线图模型可预测结局事件发生概率,帮助临床医生做出决策。罗凤娟等[7]针对妊娠期糖尿病产妇建立泌乳启动延迟预测模型,发现高龄、初产超重、早产和焦虑是泌乳启动延迟的风险因素。HOBAN R等[16]针对母乳生物标志物进行研究,发现乳糖<43.30 g/L、柠檬酸<0.24 g/L、钠离子<0.81 g/L是泌乳启动延迟的危险因素。本研究将各因素对产妇泌乳Ⅱ期启动延迟的影响以分值形式呈现,钠离子水平每升高5 mmol/L, 评分则增加7.79分,乳糖水平每降低10 mmol/L, 评分则增加11.11分,柠檬酸盐水平每降低0.5 mmol/L,评分则增加2.83分,与相关研究[16]结果有所出入,这可能与生化检测方法、研究对象、样本收集时间及方法、母乳样本量不同有关。目前,基于临床研究构建的产妇泌乳Ⅱ期启动延迟的列线图预测模型尚较少见,未来还需继续深入分析,以探寻更为全面、可靠的列线图模型。本研究对预测产妇泌乳Ⅱ期启动延迟的列线图模型进行内部验证和外部验证,发现列线图预测模型校准曲线的实际值与预测值基本一致,即一致性较好,且ROC曲线的AUC显示模型的区分度较优,可用于临床管理。

综上所述,基于母乳生物标志物乳糖、钠离子、柠檬酸盐构建产妇泌乳Ⅱ期启动延迟风险的列线图预测模型,一致性、区分度均较好,可帮助护理人员在工作中更好地预测产妇泌乳Ⅱ期启动延迟。受客观条件局限,本研究存在不足之处,例如未对产妇母乳生化标志物浓度进行动态监测,且为单中心研究,样本量有限,未来还需开展大样本多中心研究进一步深入分析。