慢性肾脏疾病患者骨密度异常的研究

王丽梅 刘丽娜 李军

上海交通大学医学院附属瑞金医院无锡分院,江苏 无锡 214000

慢性肾脏疾病(chronic kidney disease,CKD)是由多种原因引起的肾脏结构和功能异常性疾病,通常患者的病程超过3个月甚至更长,发病期间有肾脏病理异常、肾功能指标异常改变及影像学检查结果异常等多种形式[1]。患者发病期间由于分期的不同表现出程度不一的症状,从轻症的乏力、食欲不振、夜尿增多、血尿、蛋白尿到重症的肾脏损伤、尿毒症等。根据流行病学调查显示,受到高血压、糖尿病、高血脂等因素影响,CKD在临床上的发病率有逐年升高的趋势[2]。CKD患者骨代谢紊乱的发生可导致骨质钙化、骨量丢失等复杂病理变化,并能增加患者骨质疏松、骨折等骨科疾病的发生风险。骨密度是临床最常见的骨代谢指标,主要反映的是患者骨单位面积中所含有的骨矿物量,可准确反映机体骨骼代谢状况[3]。CKD患者在治疗期间由于发生骨代谢紊乱,患者的骨密度通常低于正常水平,并随着CKD病情进展,骨密度呈现逐渐下降趋势。相关研究表明,当CKD患者的肾小球滤过率≤60 mL/min时,有超过80 %患者出现明显的骨密度下降,且CKD患者骨密度下降可导致患者原发疾病预后不良,甚至增加患者的死亡风险[4]。Chen等[5]在研究中发现终末期的CKD患者的骨密度可能与冠心病有一定的联系,提示CKD患者骨密度下降会加重患者的病情,出现较多的并发症,并且在一项大样本观察中,发现CKD 5期患者骨密度下降的发生率会显著升高[6]。因此,肾脏病学会预后工作组也提出了慢性肾脏病骨代谢紊乱概念,并在相关指南中指出应重视CKD患者,强调对于中晚期处于3～5期的患者需进行骨密度检测,以预测患者的骨代谢紊乱和骨折风险的发生,并可对患者的预后进行评估参考。为此,本文就CKD患者骨密度方面的最新进展进行如下综述。

1 CKD患者骨密度变化原因

1.1 钙磷代谢异常

正常肾脏组织可通过对钙磷元素的重吸收实现对机体的钙磷代谢调节,CKD患者由于肾功能异常,钙磷代谢处于异常状态,钙磷平衡态被打破。磷元素则是通过调节机体核因子κB的受体及其配体的活化,可直接刺激破骨细胞的凋亡,相关动物研究表明给予大鼠高磷进食,可引起继发性甲状旁腺功能亢进,进而导致骨密度下降[7]。

1.2 运动减少

CKD患者受到病情进展和长期治疗的影响,普遍缺乏运动训练,特别是病情较重需行血透治疗的患者,长时间卧床,机体的骨骼关节的运动减少,当患者运动减少时调节骨重建的激素则不会分泌,影响骨形成过程,使得患者的骨量丢失和骨密度下降[8]。

1.3 炎症反应

在CKD患者病情进展过程中由于肾脏的损伤引起机体的持续炎症反应状态,也能导致骨密度的下降,这是因为炎症反应中分泌的炎症因子肿瘤坏死因子α(TNF-α)、白细胞介素-6(IL-6)可进一步刺激增加RANKL蛋白的表达,增加破骨细胞的形成[9]。另外,TNF-α能够促进骨特异性转录合成因子Runx2水平降低,使得成骨细胞合成减少,由此使得患者的骨量丢失和骨密度下降。还有研究表明,机体的骨形成过程受到成骨细胞凋亡的制约,而现有研究证实如IL-1β、TNF-α、MCP-1等炎症因子均能导致促骨形成细胞的损伤凋亡,使得成骨细胞大量减少,骨量显著丢失。

1.4 维生素D缺乏

维生素D是机体需要的一种重要的维生素,CKD患者由于肾功能的减退,对于血磷、甲状旁腺素、尿毒症毒素的调节作用减弱,而这些激素水平的升高均能抑制维生素D的羟基化过程,减少体内维生素D向活性形式转化,使体内钙的合成减少,对于骨骼发育和骨形成产生不利影响。相关实验表明,当机体的25羟基维生素D< 50 nmol/L时,患者的骨转化过程增强,骨质开始大量流失,骨矿化减少,骨密度开始出现明显的下降[10]。另一项临床观察显示,CKD患者在维持性血透治疗期间,维生素D水平下降与骨折发生风险密切相关[11]。

1.5 FGF-23、PTH升高

FGF23是骨成纤维细胞分泌的内源性促生长的激素,在维持机体的血磷、维生素D代谢平衡过程中有重要作用。CKD患者受到肾功能减退的影响,FGF23会出现进行性升高[12]。,FGF23水平升高表达可对Wnt信号通路产生抑制作用,进而可减少骨形成、骨矿化,致使骨量和骨密度的减少[13]。CKD患者肾功能减退可刺激甲状旁腺分泌大量PTH。而PTH能对血磷水平有调节作用,进而促进骨钙动员,这种超剂量持续性PTH刺激能够导致骨吸收增多,易导致骨折发生。在一项报道中,对CKD患者的甲状旁腺进行切除,患者PTH显著降低,骨密度也呈升高趋势[14]。

2 CKD患者骨密度变化分子机制

破骨细胞和成骨细胞间的平衡态的调节主要依靠的是RANK、RANKL、OPG等分子蛋白的表达。当患者的RANK和RANKL之间形成有效的结合后,有效促进破骨细胞的活化增殖,并能抑制其凋亡,从而导致骨吸收和骨密度的下降[15]。而OPG是由成骨细胞合成的小分子蛋白,主要作用是与RANKL特异性结合,阻止RANKL、RANK间的结合态,对骨代谢起到负性调节作用[16]。Wnt信号通路是机体内常见的一种信号通路,作用广泛,在各种细胞的增殖、分化、迁移和生长过程中均能发挥重要作用[17]。相关报道表明,CKD患者由于肾脏功能的损伤,Wnt信号通路正常状态被阻断,令Wnt信号传导过程受到抑制,使得患者的骨量合成减少,骨质下降,减少骨的形成,进而改变CKD患者骨生物力学特征[18]。

BMP也是影响CKD患者骨密度的一个重要通路,能够激活成骨细胞并促进成骨细胞的分化,参与成骨细胞分化及骨形成。研究表明,BMP是转化生长因子家族的一员,促进骨形成早期的重要信号分子,影响CKD患者的骨密度水平[19]。

激活素A也为近些年骨密度的下降的重要影响因子,是转化因子家族中的成员,在CKD患者中高表达。激活素A通过与转化生长因子受体相结合,使得受体激活,并通过Smad依赖途径及丝裂原活化蛋白激酶途径引起高表达,对血管钙化、肾脏纤维化、骨破坏发挥作用,引起骨密度下降[20]。

3 CKD患者骨密度检测方法

既然骨密度下降在CKD患者治疗期间是一种常见现象,就有必要在CKD患者治疗期间进行骨密度监测,以判断患者发生骨质疏松、骨折等骨科并发症的风险。目前,骨密度检测方法有双能X线吸收法(DXA)、高分辨率外周骨定量CT(HR-pQCT)、外周骨定量CT(pQCT)、超声定量检测(QUS)[21]。

DXA检测法最早应用于临床,通过X射线束滤过式脉冲可获两种能量,分别为低能和高能光子峰,射线穿透骨骼后经模拟数据处理得到患者的骨密度数据,是目前骨密度检查和骨质疏松诊断的常用方法[22]。对于CKD分期1～2期患者,通过DXA检测骨密度即能预测骨折的发生,而对于CKD分期3～5期患者DXA检测骨密度结果的准确性及对骨折发生风险的预测仍有一定的争议[23]。

pQCT则对于外周皮质骨丢失测量有较高的准确性,该法也是基于X射线的原理实现对骨密度的测量,具有辐射轻、分辨率高及准确性好的优点。HR-pQCT测量方法是在pQCT基础上进行改进得到的,在分辨率方面有进一步的提升,与pQCT相比分辨率提升了3倍[24]。在桡骨和胫骨远端总体、骨小梁等骨密度、微结构参数测量中有良好应用。Aggarwal等[25]在CKD患者的研究中对比了HR-pQCT与DXA两种检测方法,发现HR-pQCT能够更准确地反映CKD患者皮质骨的减少程度。

QUS是利用超声信号透过患者的骨骼得到不同回声信号的原理评定CKD患者骨密度,是一种操作简便、无辐射性、非侵入性的测量方法。有研究通过对CKD血透患者进行DXA检测、QUS检测,通过相关性分析显示DXA与QUS检测结果具有一定的相关性,QUS可以作为CKD患者的骨密度监测手段供临床选择[26]。

4 CKD患者骨密度异常治疗进展

CKD患者治疗期间经骨密度监测出现异常后,为了防止骨质疏松、骨折等发生风险,对患者给予相应的治疗干预是十分必要的,主要治疗手段是通过药物进行治疗缓解症状,根据药物的作用机制不同可以分为促骨矿化药物、骨形成促进剂、骨吸收抑制剂。

4.1 促骨矿化药物

主要包括钙制剂、维生素D及其衍生物,是防治骨质疏松、增加骨密度的最常用治疗药物,对于单独补钙不易吸收的患者应推荐钙剂与维生素D联合应用促进吸收。常用的此类药物有骨化三醇、阿法骨化醇、帕立骨化醇等[19]。根据相关的指南推荐,对于CKD分期1～2期患者,出现骨密度下降及骨质疏松、骨折发生风险升高时,应及时按照骨质疏松人群治疗方案接受钙剂、维生素D的治疗。对于CKD分期3～5期患者,当骨密度降低和骨折风险升高后,也应给予活性维生素D及其类似物,采用小剂量持续服药方式进行药物治疗。在服用促骨矿化类药物治疗过程中应注意用量,不可超剂量服药,可能会导致PTH过度抑制,出现甲状腺功能异常[27]。

4.2 骨形成促进剂

此类药物主要是促进成骨细胞的形成,促进骨的生长过程,主要有甲状旁腺素、氟化物、生长激素、他汀类药物等。具体的作用机制主要是通过骨形成促进剂进入机体后刺激成骨细胞的活性增加,促进成骨细胞的增殖分化过程,使新生骨细胞及时矿化成骨,并能降低患者的骨脆性,增加骨密度及骨量,从而发挥治疗作用[28]。目前的这些骨形成促进剂多处于临床研究实验阶段,其中只有PTH通过了美国FDA批准,可作为骨质疏松及骨密度异常的临床治疗药物,其临床疗效也经过多种临床实验证实,对于骨密度的提升有良好效果[25]。除此之外,目前还有一些正在研究开发的骨形成促进剂如骨生成多肽、护骨素、雄激素、骨髓基质干细胞等,在基础实验中也显现出了对骨质疏松、骨密度提升的改善效果。

4.3 骨吸收抑制剂

此类药物是通过抑制破骨细胞形成或抑制破骨细胞的活性,从而抑制骨的吸收,进而可减缓机体骨钙的丢失,提高机体的骨密度。临床常用的药物有降钙素、双膦酸盐、激素类药物等。其中降钙素与破骨细胞受体相结合,快速抑制破骨细胞活性,使骨质疏松症患者骨量增加,提高患者的骨密度水平[22]。对于CKD合并高钙血症患者尤其适用于降钙素的治疗,但在治疗过程中部分患者可能出现药物失效或药物逃逸现象,主要是因为受体饱和、受体下调和产生降钙素抗体有关。双膦酸盐类药物包括双膦酸钠、阿伦膦酸钠等,具有可与机体的骨骼羟磷灰石有较高的亲和力、能够特异性结合到机体的骨转换活跃的骨表面抑制破骨细胞的功能,从而抑制骨吸收,提高机体的骨密度。服用双膦酸盐制剂应注意低动力性骨病,并且对于肾功能急剧减退患者应调整服药剂量。另外该药还有一定的肠道刺激性,服药后的1 h内应直立行走,避免平躺[29]。

5 小结与展望

CKD患者由于病情进展及长期治疗等多种因素的影响,易出现骨密度下降,进而增加治疗期间骨质疏松、骨折等骨科并发症的发生风险,是影响CKD患者正常治疗进程的重要因素。随着研究的深入,临床对于CKD患者发生骨密度降低的原因有了深刻阐述,主要与钙磷代谢异常、维生素D减少、炎症反应、运动量减少、FGF-23、PTH激素水平升高等多种因素有关。因此,在CKD患者治疗期间进行骨密度监测,对于评估患者骨科疾病发生风险有重要作用,目前也开发出了多种基于X射线、超声波等原理的检测方法可以准确测定患者的骨密度。对于骨密度降低的患者通常需要进行治疗干预,主要是以药物治疗为主,根据患者的适应症、用药禁忌情况及肾功能状态合理选择治疗药物。然而,目前关于CKD患者骨密度下降的具体分子机制还不是十分明确,可能与RANK/RANKL/OPG等多个标记蛋白和Wnt、BMP、激活素A、Notch等信号通路的调节作用有关,深入研究该病的发病机制有助于探索、寻找更好的治疗手段和治疗药物。