2型糖尿病患者骨骼肌萎缩机制及运动干预研究进展

连红强 赵常红 张丽蓉

西北师范大学体育学院,甘肃 兰州 730030

骨骼肌是胰岛素作用最重要的靶器官之一,胰岛素抵抗(insulin resistance,IR)可引起骨骼肌萎缩、功能丧失[1]。葡萄糖在骨骼肌细胞内氧化或酵解生成三磷酸腺苷(adenosine triphosphate,ATP)供机体利用。如葡萄糖不能立即用于供能,将转化为糖原储存在骨骼肌细胞,当骨骼肌需要能量时,肌糖原生成葡萄糖供机体利用。骨骼肌是机体维持葡萄糖稳态的关键组织之一,进食后骨骼肌摄取的葡萄糖占机体摄入总量的大部分[2],骨骼肌胰岛素抵抗是2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)发病的主要因素。骨骼肌约占成人体重的40 % (男性) 与30 % (女性),因此,骨骼肌质量是机体葡萄糖和能量稳态重要决定因素,骨骼肌质量由骨骼肌组织中蛋白质合成和分解平衡决定。2型糖尿病患者骨骼肌主要氧化I型纤维数量减少,主要糖酵解II型纤维数量增加,I型纤维比例与胰岛素敏感性呈正相关[3]。胰岛素刺激葡萄糖进入骨骼肌受抑制对机体葡萄糖稳态产生严重影响,诱发骨骼肌萎缩加剧。胰岛素抵抗引起骨骼肌中脂肪异常生成、骨骼肌细胞内脂质沉积。

1 2型糖尿病患者骨骼肌多方面受损

1.1 2型糖尿病患者骨骼肌体积减小

研究表明骨骼肌萎缩在2型糖尿病患者中发病率高达15%[4]。2型糖尿病由于胰岛素抵抗、炎症因子异常释放引发骨骼肌信号转导异常,引起肌细胞蛋白质合成减少、分解增加导致骨骼肌萎缩。研究发现糖尿病患者骨骼肌再生纤维和肌卫星细胞数量下降,肌卫星细胞转化为脂肪细胞,最终引起骨骼肌萎缩、功能下降[5]。骨骼肌脂肪浸润加重胰岛素抵抗,影响葡萄糖、脂肪代谢,促使骨骼肌萎缩。2型糖尿病对骨骼肌的影响主要发生在糖尿病早期,早期糖尿病患者肌肉质量下降最显著,发生骨骼肌萎缩的风险更高。

胰岛素通过Akt信号通路诱导雷帕霉素(mammalian target of rapamycin,mTOR)激活并促进蛋白质合成,胰岛素抵抗mTOR激活减弱导致骨骼肌蛋白质合成减少、分解增加[6]。胰岛素抵抗与骨骼肌线粒体功能障碍进一步抑制了胰岛素信号通路,加重胰岛素抵抗。骨骼肌组织中脂肪增加,胰岛素信号传导受影响,引起胰岛素生成增加,后期胰岛素敏感性降低,骨骼肌蛋白合成下降,诱发骨骼肌萎缩。

1.2 2型糖尿病患者线粒体功能受损

2型糖尿病患者骨骼肌线粒体含量降低,胰岛线粒体膜电位改变、线粒体肿胀ATP生成减少,引起β细胞胰岛素分泌功能受影响[7]。胰岛素在胰腺β细胞中合成并储存在分泌囊泡中,胰岛素分泌受血糖水平、氨基酸和其他循环激素的调控。当血糖浓度升高时,β细胞对葡萄糖摄取增加,β细胞线粒体对氧摄取增加。ATP与ADP比值升高抑制细胞膜上ATP敏感钾通道,使质膜去极化引起钙流入细胞,胞浆钙升高刺激含有胰岛素的囊泡胞吐,胰岛素分泌到循环血液中发挥作用[8]。高血糖引起线粒体形状变化可能改变膜内呼吸链复合物的组织结构和排列,引起电子传递链(electron transport chain,ETC)活性变化,导致活性氧过量产生。β细胞中线粒体自由基过量产生与β细胞衰竭有关,导致胰岛素分泌减少。

2型糖尿病患者线粒体蛋白质合成速率和酶活性下降,骨骼肌中糖原合成酶活性受损糖原储存减少,引起葡萄糖代谢紊乱。线粒体活性氧(reactive oxygen species,ROS)大量产生,缺乏抗氧化能力产生过量ROS导致氧化应激,造成骨骼肌细胞核和线粒体DNA损伤。线粒体含量由线粒体融合蛋白调控,糖尿病患者线粒体融合蛋白1(mitofusin-1,MFN1)和线粒体融合蛋白2(mitofusin-2,MFN2)减少引起骨骼肌线粒体功能障碍[9]。

1.3 2型糖尿病患者肌卫星细胞功能受损

健康成人肌卫星细胞处于静止状态,骨骼肌受损时激活转化成骨骼肌细胞,大多数增殖成骨骼肌细胞随后进行肌源性分化,融合到肌纤维中[10]。糖尿病环境中肌卫星细胞成肌能力受损可导致骨骼肌萎缩。2型糖尿病引起肌卫星细胞功能障碍由Notch和Wnt信号通路改变引起,Notch信号调节肌卫星细胞激活和增殖[11]。小鼠发育过程中Notch信号消除引起肌源性祖细胞早期分化,形成非常小的肌肉群。Notch信号控制肌卫星细胞,刺激它们对自身微环境做出反应并粘附到肌纤维上。研究表明Wnt信号活性下调导致肌卫星细胞肌源性分化受损[11]。Wnt蛋白在创伤愈合反应期间调节成人骨骼肌纤维中肌卫星细胞增殖速率,Wnt蛋白是一种分泌型细胞外配体,与质膜中受体结合,并稳定β-连环蛋白,β-连环蛋白与T细胞因子、白细胞因子形成复合物,转运至细胞核激活靶基因转录[12]。Wnt信号通过调节MyoD表达调节肌生成。

1.4 2型糖尿病患者胰岛素生长因子1水平降低

胰岛素生长因子1(insulin-like growth factor 1,IGF-1)影响许多合成代谢过程、细胞生长、分化和存活。IGF-1与胰岛素具有结构同源性下游信号通路,促进骨骼肌对葡萄糖和游离脂肪酸代谢。IGF-1诱导蛋白质合成、抑制蛋白质分解、刺激肌卫星细胞肌增殖与现有肌纤维融合[13]。研究发现IGF-1过度表达可诱导骨骼肌肥大、蛋白质合成增加、蛋白质分解减少,促进肌卫星细胞激活。骨骼肌再生过程中,成肌细胞和肌管的细胞质以及肌卫星细胞中检测到IGF-1的表达,IGF-1参与运动诱导的肌卫星细胞增殖[14]。2型糖尿病患者IGF-1水平下降,因此,对骨骼肌细胞及肌卫星细胞的生成、生长及新陈代谢起着一定阻碍作用。

1.5 2型糖尿病患者骨骼肌微血管损害

骨骼肌微血管是胰岛素作用重要靶点,严格调节胰岛素信号向骨骼肌传导,影响胰岛素介导的葡萄糖代谢[15]。胰岛素通过激活内皮细胞中信号反应,增加骨骼肌微血管灌注,引起血管内皮交换表面积扩大,阻断胰岛素介导的骨骼肌微血管灌注可减少骨骼肌对葡萄糖的摄取。微血管内皮功能障碍导致活性氧生成增加,一氧化氮利用降低,微血管内皮屏障功能改变导致血管胰岛素反应受损。血管内单层上皮细胞表达丰富的胰岛素受体以及IGF-1受体。生理浓度下,胰岛素仅结合并激活胰岛素受体,但在较高的胰岛素浓度下如在胰岛素抵抗状态,胰岛素也刺激IGF-1受体,通过磷酸肌醇3-激酶(phosphoinositide 3-kinase,PI3K)/蛋白激酶B(Protein kinase B,Akt)途径导致内皮细胞一氧化氮合酶(inducible nitric oxide synthase,eNOS)磷酸化,并产生一氧化氮[16]。在基础状态下,胰岛素通过这两种信号通路平衡、微调血管张力和影响骨骼肌血流灌注,但在高生理水平下,胰岛素血管舒张作用占主导地位。

骨骼肌负责约80 %胰岛素介导的葡萄糖摄取[17]。胰岛素刺激NO产生,引起毛细血管前小动脉松弛,骨骼肌微血管灌注增加,胰岛素介导的微血管募集在5～10 min内迅速发生[18]。骨骼肌中胰岛素刺激葡萄糖释放延迟发生在胰岛素受体结合之前,血浆胰岛素发挥作用所需的时间在2型糖尿病患者与正常人群对比,胰岛素介导骨骼肌葡萄糖摄取明显延迟[19]。

1.6 2型糖尿病引起骨骼肌炎症反应

2型糖尿病患者胰岛素抵抗与慢性炎症有关,糖尿病患者血液中肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α, TNF-α)、C-反应蛋白和游离脂肪酸(free fatty acid,FFA)水平升高[20]。脂肪组织分泌的促炎细胞因子和释放的FFA可导致骨骼肌胰岛素抵抗。骨骼肌细胞能够分泌多种细胞因子,如白细胞介素(intertleukin,IL-6,18,15)、肌肉生长抑制素等,它们可通过自分泌作用影响骨骼肌细胞,并通过旁分泌作用影响局部免疫细胞和微血管。骨骼肌收缩后IL-6分泌显著增加,运动期间IL-6明显增加了骨骼肌葡萄糖摄取、脂肪氧化、肝脏葡萄糖生成以适应骨骼肌能量增加需求[21],IL-6水平较高对骨骼肌具有分解代谢作用。免疫细胞如巨噬细胞和T淋巴细胞骨骼肌浸润主要位于骨骼肌细胞间脂肪组织,激活后可分泌炎性细胞因子,它们通过细胞膜作用于骨骼肌细胞和局部微血管诱导胰岛素抵抗。

1.7 2型糖尿病患者运动神经元损害

50 %的糖尿病患者受到周围神经病变(diabetic peripheral neuropathy,DPN)的影响[22]。对糖尿病患者随访8～10年后,观察到DPN患者肌力加速减退,足和小腿肌肉质量加速减退,肌肉无力、动作迟缓、步态不稳和频繁跌倒。运动单位损失与骨骼肌纤维失去神经支配或补偿性再生神经支配不足有关,如果失去神经的骨骼肌纤维不能获得神经支配,随后骨骼肌纤维将萎缩、死亡,骨骼肌内出现脂肪沉积或由其他非肌组织取代[23]。研究发现2型糖尿病患者的神经纤维密度明显低于原始神经纤维密度,周围神经功能不足表现为传导速度减慢,轴突和感觉神经元形态发生更明显变化,DPN是高血糖引起的局部代谢和微血管改变的结果。研究发现有周围神经病变的2型糖尿病患者与无周围神经病变的2型糖尿病患者的血清转化生长因子-β1(transforming growth factor-β1,TGF-β1)水平相比,糖尿病神经病变患者血清TGF-β1水平显著升高[24]。TGF-β1表达水平可能与DPN有关,TGF-β1促进了施万细胞的分裂增殖,促进了神经损伤修复。

2 运动训练预防2型糖尿病骨骼肌萎缩机制研究进展

2.1 运动训练对血糖影响

骨骼肌细胞存在不同的葡萄糖摄取机制,一种是胰岛素依赖性葡萄糖摄取,休息时占主导地位,主要依赖胰岛素信号转导摄取葡萄糖,一种是非胰岛素依赖性葡萄糖摄取,通过骨骼肌收缩活化蛋白激酶,诱发GLUT4转运葡萄糖[25]。2型糖尿病患者运动后通过非胰岛素依赖性机制增加了骨骼肌对葡萄糖的摄取,运动后糖原消耗也会刺激葡萄糖的摄取,引起机体血糖显著降低。研究发现6周有氧训练改善了2型糖尿病患者的β细胞功能,12周有氧运动干预改善了老年肥胖2型糖尿病患者的β细胞功能。研究发现2型糖尿病患者进行有监督的运动训练会改善葡萄糖稳态、胰岛素敏感性增加[26]。

2.2 运动训练对骨骼肌血管影响

有氧训练可提高心输出量、毛细血管密度和骨骼肌肌红蛋白水平,有助于增加最大摄氧量[27]。骨骼肌拉伸训练可增加骨骼肌血流、改善毛细血管内皮功能。血管内皮细胞可感知拉伸和剪切应力,应力刺激引起内皮细胞形态变化和功能改善,机械拉伸可引起血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)水平升高[28]。运动训练可改善2型糖尿病患者的微血管扩张、胰岛素敏感性、增加骨骼肌毛细血管数量,增加胰岛素依赖性葡萄糖摄取。研究发现,参与运动的骨骼肌微血管功能得到明显改善,全身微血管功能提高可有效改善血糖控制[29]。胰岛素抵抗或2型糖尿病患者中,运动训练可提高微血管对胰岛素的反应、增加微血管数量和增加毛细血管血流量,改善胰岛素敏感性,激活胰岛素相关信号通路,增加骨骼肌中葡萄糖和胰岛素摄取[30]。

2.3 运动训练对骨骼肌线粒体影响

运动引起骨骼肌横截面积增加、毛细血管密度增加、纤维类型转换和线粒体数量增加,最终使骨骼肌细胞线粒体密度增加。骨骼肌收缩以及负荷刺激减少引起蛋白质分解和细胞凋亡相关信号通路激活,蛋白质合成减少,当蛋白质分解超过蛋白质合成时就造成骨骼肌萎缩,同时使线粒体功能受到影响[31]。耐力训练增加线粒体蛋白质合成、氧化能力,增加ATP生成以满足训练需求,较低水平的耐力训练也会增加线粒体蛋白质的合成[32]。耐力运动增加了线粒体总蛋白质,包括参与β-氧化、三羧酸循环和电子传递链的蛋白质,提高参与运动的骨骼肌能量供应能力。

2.4 运动训练对炎症因子影响

运动抗炎作用与骨骼肌收缩后产生和释放抗炎细胞因子发挥作用有关。运动时IL-6从骨骼肌收缩的纤维释放到血液中,IL-6随着运动而增加[33],运动期间IL-6明显增加了骨骼肌的葡萄糖摄取、脂肪氧化、肝脏葡萄糖生成,降低脂毒性。长期运动训练可预防慢性炎症反应,长期运动也可能通过防止内脏脂肪积聚发挥抗炎作用[34]。脂肪组织可分泌脂肪因子,脂肪因子可引起胰岛素抵抗和慢性炎症反应,有氧和阻力运动都可促进脂肪组织氧化代谢,降低慢性炎症反应,改善胰岛素抵抗。

2.5 运动训练对运动神经元影响

骨骼肌损伤再生后,运动神经元对重建骨骼肌支配功能至关重要。研究表明骨骼肌干细胞与运动神经元的相互作用有助于发育和再生过程中构建功能性骨骼肌[35]。骨骼肌-神经连接允许执行骨骼肌功能,当不能正常连接或被切断时,肌细胞死亡引起骨骼肌萎缩。拉伸训练可降低骨骼肌僵硬,减少神经机械延迟,肌肉僵硬度降低可能是由于训练后招募阈值降低。力量训练后在特定动作中脊神经电信号输出增加[36]。

2.6 运动训练对IGF-1影响

研究表明有氧和阻力运动都能增加机体IGF-1水平[37]。IGF-1通过加速肌源性分化途径增强神经损伤后骨骼肌再生。IGF-1局部表达通过增强骨骼肌生成、周围神经生长、改善神经功能加速再生过程。IGF-1促进肌卫星细胞增殖,骨骼肌损伤后IGF-1诱导肌卫星细胞分化。IGF-1诱导骨骼肌中神经纤维染色轴突数量增加[38],骨骼肌分化因子增加,神经传导速度增加,骨骼肌萎缩减少。

2.7 运动训练对肌卫星细胞影响

研究发现重复同一项运动训练会导致骨骼肌损伤反应减弱,增加骨骼肌运动也会促进肌组织再生,通过跑步运动训练诱发肌卫星细胞数量增加和有丝分裂活性加强。在早期骨骼肌再生过程中,正常收缩负荷减少不会改变肌卫星细胞有丝分裂活性,但会抑制肌卫星细胞的成熟增加,包括肌纤维大小、蛋白质浓度和肌球蛋白表达。因此正常负重活动所需的最小负荷对于未受损肌纤维的修复和再生是必要的,对新形成的肌纤维成熟尤为重要[39]。

3 总结

随着中国人口老龄化社会的到来以及生活方式变化,2型糖尿病患病率逐年增加。2型糖尿病引起骨骼肌线粒体数量下降、ROS生成增加,引起氧化应激、炎症因子产生,诱发胰岛素抵抗、微血管功能受损、肌卫星细胞功能受限、神经细胞功能受损、IGF-1生成减少,诱发机体葡萄糖利用下降、胰岛素抵抗加重、骨骼肌萎缩肌力下降,引起2型糖尿病患者运动功能受限,导致患者生活质量下降。运动训练干预糖尿病是一项既经济又有效的途径,运动干预可从多方面改善2型糖尿病患者的骨骼肌萎缩。有氧和阻力运动可激活非胰岛素依赖性葡萄糖摄取途径,增加骨骼肌葡萄糖摄取,降低血糖。运动训练能够引起骨骼肌横截面积增加、毛细血管密度增加、纤维类型转换和线粒体数量增加、骨骼肌细胞线粒体密度及ATP生成的增加,改善骨骼肌细胞氧化应激;降低炎症因子,促进脂肪代谢,改善胰岛素抵抗,预防骨骼肌萎缩;增强微血管对胰岛素的反应,增加毛细血管密度和血流量,改善胰岛素信号传导,增加骨骼肌葡萄糖和胰岛素代谢;促进损伤神经修复,增加运动神经元对骨骼肌的支配。运动干预可激活肌卫星细胞,肌卫星细胞激活后分化为骨骼肌细胞。有氧和阻力运动可增加IGF-1水平,促进骨骼肌细胞和肌卫星细胞增值,促进糖尿病损伤神经修复,促进蛋白合成代谢,使骨骼肌体积增加。

综上,2型糖尿病引起的骨骼肌萎缩发病率较高,发病机制较复杂。运动训练可有效预防2型糖尿病引起的骨骼肌萎缩,运动干预2型糖尿病骨骼肌萎缩的机制值得进一步探究。