宫颈癌术后盆腔复发放疗同步或序贯化疗的临床分析

孙志方 钟 艳 刘 婷 崔 欣 李秀敏

根据NCCN临床实践指南，复发子宫颈癌的治疗包括放疗±化疗或手术[1-2]。临床工作中，对宫颈癌术后盆腔复发不能手术或不愿手术的患者选择补救根治性放疗联合化疗[3]。目前放疗同步或序贯化疗对宫颈癌术后盆腔复发患者的治疗疗效尚不明确。本研究探讨同步放化疗（CCRT）和序贯放化疗（SCRT）对宫颈癌术后盆腔复发患者的近期、远期生存影响及不良反应。

1 资料与方法

1.1 一般资料 本研究为回顾性研究（伦理审批编号：KY-2220），选取2012 年11 月1 日-2018年11 月1 日本医院收治的202 例宫颈癌术后复发患者，98 例接受CCRT患者和104 例接受SCRT患者。①纳入标准：根据国际妇产科联盟2009 分期标准，初治为经病理确诊的IA1-ⅡA2 期行手术治疗的宫颈癌患者，手术前及手术后均未接受体外放疗；根据病理或影像诊断为复发性宫颈癌的患者。②排除标准：治疗完成后3 个月内出现肿瘤的患者；首次治疗完成后出现肿瘤持续性未控的患者；远处转移经CT或胸片/胸部CT证实的患者；中途放弃治疗的患者。所有患者于检查和治疗前均签署知情同意书。202 例患者年龄31～78 岁，其中CCRT组患者年龄31～75 岁，SCRT组患者年龄33～78 岁。两组复发宫颈癌患者一般资料差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性，见表1。

表1 202例复发宫颈癌患者一般临床病理特征

1.2 治疗方法

1.2.1 复发前治疗 患者接受全子宫切除术3 例；改良广泛子宫切除+盆腔淋巴结清扫术±腹主动脉旁淋巴结切除术30 例；广泛子宫切除+盆腔淋巴就清扫术±腹主动脉旁淋巴结清扫术169 例。患者手术后108 例患者接受化疗2～4 周期，112 例患者接受后装放射治疗，阴道黏膜下0.5 cm：21 Gy。

1.2.2 复发后放疗 所有患者均进行体外放疗，辅以化疗。放疗采用传统的盆腔对穿野放疗124例，调强放疗78 例。盆腔对穿野放疗分为盆腔两野，处方剂量50 Gy（2 Gy/次，每周五次，1 野1次）。调强放疗（IMRT）由两名妇科肿瘤医师共同对CT图像上大体肿瘤体积（GTV）、计划靶体积（PTV），淋巴引流区PTV2 和危及器官（膀胱、小肠、股骨头和直肠）进行勾画。GTV定义为肿瘤的范围以及盆腔阳性淋巴结。PTV被定义为CTV左右方向外扩0.5 cm，PTV的处方剂量为50.4 Gy（1.8 Gy/次，每周五次）；PTV2 处方剂量56 Gy（2.0 Gy/次，每周五次）；PGTV处方剂量61.6 Gy（2.2 Gy/次，每周五次）。PTV、PTV2、PGTV的处方剂量达到36、40、44 Gy后给予缩野后再给予PTV：14.4 Gy、PTV2：16 Gy、PGTV：17.6 Gy。后装放疗予以阴道黏膜下0.5 cm：21 Gy（7Gy/次，每周一次），当日不执行体外放疗。

1.2.3 复发后化疗 CCRT组中化疗采用顺铂（国药准字：H37021356，40 mg/m2）增敏化疗，每周一次，执行4～6 周期。对于同步化疗小于4周期化疗的患者，放疗后继续补充SCRT组化疗方案2～4 周期。SCRT组采用顺铂（国药准字：H37021356，75 mg/m2）和紫杉醇（紫素，国药准字：H10980069，150 mg/m2）。于放疗前执行1～2周期，放疗后执行2～4 周期。

1.3 毒性评估 根据美国国立癌症研究所的常用毒性标准NCI 3.0 版标准，对急性和晚期毒性（发生＞3 个月）进行了评价。

1.4 疗效评估 应用妇科查体结合影像检查（超声、CT和/或PET/CT）评估两组患者的治疗反应。近期疗效：完全缓解（CR）为所有靶病灶消失，无新病灶出现，且肿瘤标志物正常，至少维持4周；部分缓解（PR）为：靶病灶最大径之和减少≥30%，至少维持4 周。治疗有效率=[（CR+PR）/总数]×100%。

1.5 随访 所有患者在放疗期间至少每周评估一次。放射治疗后，患者第1 个月进行首次随访检查，在2 年内1 次/3 个月，第2～5 年1 次/6 个月，超过5 年后1 次/12 个月。随访期间，共18 例患者失访，随访时间截至2022 年10 月20 日。无进展生存时间（PFS）：患者开始治疗至疾病进展或疾病尚未进展的末次随访时间。累积生存率（OS）：从初次治疗至死亡或存活患者末次随访的时间。

1.6 统计学方法 应用SPSS 20.0 统计学软件进行数据分析，分类变量应用Fisher精确检验或卡方检验进行比较。采用Kaplan-Meier方法进行生存分析。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 肿瘤近期疗效 CCRT组患者的有效应答率CR+PR、CR均高于SCRT组，差异均有统计学意义（P＜0.05），两组间PR率差异无统计学意义（P＞0.05），见表2。

表2 两组患者近期疗效比较

2.2 生存 CCRT组中位随访时间55 个月（10～120 个月），SCRT组患者40 个月（9～120 个月）。所有患者5 年OS为38.1%（9～120 个月）。其中CCRT组患者的1、3、5 年PFS率分别为85.7%、57.1%、27.6%，OS率分别为96.9%、71.4%、46.9%。SCRT组的1、3、5年PFS率分别为85.6%、39.4%、21.2%，OS率分别为95.2%、59.6%、29.8%。CCRT组的3、5年PFS率明显高于SCRT组（3年：57.1%vs.39.4%，χ2=7.102，P=0.008；5年：27.6% vs. 21.2%，χ2=4.184，P=0.041）。CCRT组患者的5年OS率明显高于SCRT组（46.9% vs 29.8%，χ2=8.135，P=0.004）。尽管如此，两组患者1年PFS率差异无统计学意义（85.7% vs 85.6%，χ2=0.024，P=0.877）；1、3年OS率无统计学差异（96.9% vs 95.2%，χ2=0.393，P=0.531；71.4%vs 59.6%，χ2=3.386，P=0.066）。

2.3 放射性毒性 CCRT组患者较SCRT组出现较重的血液毒性（≥2级骨髓抑制），差异具有统计学意义（P＜0.05）。两组患者在急性及晚期放射性直肠炎和放射性膀胱炎发生率差异均无统计学意义（P＞0.05）。见表3。

表3 两组患者放射毒性比较 例(%)

3 讨 论

放化疗是复发宫颈癌的主要治疗方式，放疗、化疗联用的治疗顺序及时机一直是研究热点[4]。临床上常用的放疗、化疗联用方式为CCRT和SCRT，目前关于放疗同步与序贯化疗在宫颈癌的临床对比研究多集中在中晚期宫颈癌和宫颈癌术后补充治疗[5-6]。曹主根等[5]研究结果显示CCRT组患者的1、3 年生存率均较SCRT组高，差异有显著统计学意义，但CCRT组不良反应较SCRT组重。Huang H等[6]研究结果显示SCRT较CCRT及单纯放疗显著增加了患者的3 年无病生存率和5 年OS。CCRT和SCRT在中晚期宫颈癌及宫颈癌术后补充治疗均为有效的治疗方式[5-6]。本研究首次回顾性分析202 例宫颈癌术后盆腔复发患者，根据患者治疗方式分为CCRT组及SCRT组，CCRT组肿瘤近期疗效（CR+PR）明显优于SCRT组（P=0.042）。CCRT组与SCRT组在3 年及5 年PFS、0S方面差异均有统计学意义（P＜0.05）。CCRT组在肿瘤近期疗效、3 年0S、5 年0S均优于SCRT组（P＜0.05）。目前放疗同步与序贯化疗在复发宫颈癌治疗的临床对比尚未有统一的结论，需要多中心、大样本量的研究证实。

本研究中CCRT组患者在治疗疗效方面较SCRT组有更明确的临床治疗疗效，血液毒性相对较重。张斌等[7]对56 例直肠癌术后复发的患者采用CCRT和SCRT治疗，CCRT的近期及远期生存均优于SCRT，不良反应较SCRT重。本研究与张斌[7]、曹主根等[5]研究相似。CCRT获得更明确的临床治疗疗效考虑原因如下[8]：放疗及化疗（顺铂）均可直接对肿瘤具有杀伤作用；顺铂可增强放射的敏感性，协同增加放射线对乏氧细胞杀伤；放疗通过改变细胞膜对铂类药物的通透性，增加肿瘤细胞对铂的摄入，协同增强放射线对肿瘤细胞杀伤。

CCRT及SCRT均是复发宫颈癌临床常用的治疗方式。在本研究中，CCRT比SCRT有更明确的临床临床疗效，但血液毒性情况较SCRT重。根据宫颈癌术后盆腔复发患者的实际情况随时调整治疗方案达到个体化治疗模式是发展的方向。