类似卵巢性索肿瘤的子宫肿瘤病理及临床分析

段园园 王美玲 李 明，2 冯振中，2 吴强，2

类似卵巢性索肿瘤的子宫肿瘤（UTROSCT）是一种罕见的子宫特发性间质肿瘤，以类似卵巢性索肿瘤的形态学及多向分化的免疫表型为特点。2020 年 WHO女性生殖系统肿瘤分类将其定义为一种缺乏子宫内膜间质成分、类似于卵巢性索间质细胞肿瘤的子宫肿瘤（ICD-0 8590/1），并强调其分子遗传学常伴ESR1 和GREB1 重排[1]。目前，国内外UTROSCT相关病例报道较少，病理诊断较为困难。本文回顾性分析8 例UTROSCT病例的临床病理特点，结合最新文献学习，以促进临床对UTROSCT的认识。

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集2014 年7 月-2022 年7 月安徽医科大学第一附属医院（1 例）、安徽医科大学第二附属医院（1 例）、中国科学技术大学附属第一医院（3 例）、蚌埠医学院第一附属医院（2例）及皖南医学院第一附属医院（1 例）病理科诊断的8 例UTROSCT。所有病例的切片均经2 位以上高年资病理医师复阅并记录每例的镜下病理特点。临床信息来自电子病历系统，并于2022 年7 月1 日电话随访患者疾病有无进展情况。

1.2 常规HE染色及免疫组织化学检测 手术标本均经10%中性福尔马林固定，石蜡包埋并经4μm厚切片，HE染色，光镜下观察。免疫组化染色采用EnVision两步法。所有抗体包括Vimentin（MX034）、a-inhibin（MX098）、Calretinin（MX027）、WT1（MX012）、CD56（MX039）、CD10（MX002）、SMA（1A4）及Desmin（MX046）均购自福州迈新生物公司。CKpan（AE1/AE3） 、CD99（EP8）、SF1（EP434）、Melan-A（A103）、Ki-67（MIB1）均购自北京中杉金桥生物公司。ER（SP1）、PR（1E2）购自Roche公司。h-caldesmon（h-CD）购自Agilent Dako公司。

1.3 分子检测 荧光原位杂交（FISH）检测肿瘤是否存在JAZF1、NCOA1、NCOA2、NCOA3 及GREB1 基因易位，所用探针均购自广州安必平有限公司。基于二代测序的 RNA-seq融合基因检测检测肿瘤组织的融合基因，建库采用KAPAHyper PreDNA文库构建试剂盒，购自Roche公司。

2 结 果

2.1 临床特点 8 例患者年龄40～81 岁，平均年龄（57.1±13.2）岁。3 例未绝经，5 例绝经。5 例表现为阴道异常出血，2 例为下腹部疼痛，1 例发现盆腔包块。4 例切除全子宫及双附件，1 例切除全子宫及双侧输卵管，1 例切除全子宫、淋巴结清扫及大网膜切除，2 例单纯肿瘤剔除，其中1 例单纯肿瘤剔除1 个月后行全子宫及双附件切除，1 例术后行辅助治疗。8 例患者中，1 例患者伴有盆腔病灶。7 例患者获得随访，随访时间4～96 个月，平均（23.7±30.2）个月，1 例复发，1 例盆腔转移，5 例患者状态良好，无复发和转移。1 例患者失访。

2.2 组织学特点 巨检肿瘤7 例为单发，1 例多发，直径2.0～10.0 cm，平均（4.6±2.）cm。3 例位于肌壁间，5 例位于子宫内膜下，其中2 例表现为宫腔内息肉状突起。切面实性，部分质韧（5/8），部分质软（3/8），颜色多为灰白灰黄、部分灰红。镜检5 例边界清楚，3 例边界不清。肿瘤细胞排列方式多样，呈片状、巢状、管状、小梁状及条索状排列，病例2 局灶呈肾小球样改变（图1C所示）。肿瘤细胞温和，肿瘤细胞胞质丰富、透明，也可见胞质较少、呈淡染或嗜酸性（图1A、D所示），核圆形或卵圆形，部分可见核仁和核沟。核分裂少见（＜2 个/10HPF），3 例核分裂象略多见（≥2个/10HPF），1 例见砂粒体及粗钙化，间质纤维组织增生伴玻璃样变，均未见肿瘤性坏死、脉管癌栓及神经侵犯。病例2 复发，病例3 出现盆腔转移，转移灶的肿瘤形态与原发灶的肿瘤病理形态学表现相似。见表1。

表1 8例UTROSCT的免疫表型特点

图1 UTROSCT的镜下肿瘤细胞特点

2.3 免疫表型 UTROSCT具有多表型免疫组化特征，见图2。肿瘤细胞大部分表达CKpan（5/7）、ER（6/8）、PR（8/8）及Vimentin（5/5），均表达性索标记物（a-inhibin、Calretinin、WT1、CD56、CD99、SF1、Melan-A）及平滑肌标记物（SMA、Desmin）、部分病例表达CD10（5/8），大部分病例（5/8）的Ki-67 增殖指数为2%～7%，2 例（病例2、病例3）子宫原发肿瘤的Ki-67 增殖指数为约15%，其中病例3 的转移盆腔病灶处，其Ki-67 增殖指数为40%，另外1 例伴钙化的病例Ki-67 增殖指数为20%，见表1。

图2 UTROSCT的免疫组化表现

2.4 分子遗传学 2 例（病例2 和病例3）经FISH检测均显示NCOA1 易位，均未发现JAZF1 易位。病例2 行RNA测序，显示GREB1 第5 外显子与NCOA1 第11 外显子融合，且该例FISH检测显示GREB1 和NCOA1 均易位与RNA测序结果一致。

3 讨 论

UTROSCT是一种组织来源及发病机制未知的原发性子宫肿瘤。根据内膜间质及性索样成分占比，将其分为两型，Ⅰ型肿瘤以内膜间质成分为主，伴局灶性索样分化（＜50%）；Ⅱ型肿瘤以性索样成分为主，表现为类似卵巢性索间质细胞的肿瘤，Ⅱ型被定义为UTROSCT。由于两型的组织形态学及免疫表型有一定的重叠，但随着分子检测的深入，多项研究[2-5]表明UTROSCT常伴ESR1或GREB1 重排，其分子伴侣多为NCOA1-3。

UTROSCT好发于围绝经期及绝经期女性，平均年龄50 岁，临床多表现为阴道异常出血或下腹部疼痛，部分为盆腔包块，影像学多为子宫平滑肌瘤表现。肿瘤多位于肌壁间或内膜下，少数位于浆膜下，内膜下肿瘤多向宫腔突起呈息肉样改变。肉眼观，肿瘤边界较清，镜下观，肿块边界较清，也可与平滑肌混杂呈不规则或“假性浸润”的边界，小部分病例表现出浸润性边界。肿瘤排列结构多样，本组8 例肿瘤细胞主要以片状、巢状、小梁状、条索状排列，只有1 例见肾小球样排列。细胞核圆形或卵圆形，胞质透明、淡染或嗜酸性，少数为横纹肌样分化。细胞异型性小，核分裂及坏死少见，本组3 例核分裂略多见（≥2 个/10HPF），病例2 和病例3 在分别随访14、25 个月后复发和转移，病例4 见钙化灶，粗钙化及砂粒体均可见，目前尚无UTROSCT伴钙化的报道，其Ki-67 增殖指数虽较高（密集区+，约20%），但尚无侵袭表现。一项34 例小样本的随访研究表明[6]，核分裂活性增高（≥2 个/10HPF）及肿瘤性坏死，提示其恶性潜能。本组复发或转移的2 例，核分裂活性分别为2 个/10HPF、8 个/10HPF，但8 例均未见肿瘤性坏死、脉管侵犯及淋巴结转移。

UTROSCT具有多表型免疫组化特征，可表达性激素受体、性索、上皮、平滑肌甚至子宫内膜间质标记物。本组病例几乎均表达CKpan、ER、PR及Vimentin，8 例均表达1～2 种性索标记物及平滑肌标记物。性索标记物中SF-1 和FOXL2 通常阳性，本组2 例行SF-1 检测，均为阳性。本组病例免疫组化检测结果与文献报道一致[7]。与免疫组化检测相比，分子检测对UTROSCT的诊断可能更具有价值。UTROSCT缺乏低级别子宫内膜间质肉瘤（JAZF1-SUZ12 基因融合或PHF1 基因重排）、成人型颗粒细胞瘤（FOXL2 基因突变）及支持间质细胞瘤（DICER1 基因突变）经典的分子改变。Goebel EA等[8]对26 例UTROSCT行FISH检测，发现81.8%（18/22）的病例存在NCOA1-3 重排，提示UTROSCT可能是一种以N端ESR1、GREB1 及C端NCOA1-3 基因融合为特征的独立肿瘤实体。

UTROSCT的生物学行为不确定，大多数病例为良性过程，少数具有侵袭表现，可复发或转移，有研究报道[6]，23.5%（8/34）的病例出现宫外转移及3 例死于肿瘤，说明其具有低度恶性潜能。Kao YC等[9]基于融合基因的测序数据，推测GREB1 与CTNNB1 一样，也会进一步翻译蛋白，随着多个涉及GREB1 基因融合的侵袭性UTROSCT病例的相继报道[4-5，10-11]，提示GREB1 重排与UTROSCT潜在的恶性生物学行为相关。本组侵袭性病例中，病例2 发生GREB1-NCOA1 基因融合，病例3 未检测GREB1 基因易位情况，总结目前文献，相比ESR1重排，侵袭性UTROSCT总体上以GREB1 重排较多见，但限于病例数量少及随访时间短，两者的差异仍需进一步分析。不同于融合基因的N端，C端主要以NCOA1-3 基因为主。统计本组及目前报道的侵袭性UTROSCT病例，绝大部分病例（8/11）涉及NCOA2 基因融合[4-5，10-11]，提示NCOA2 可能具有促进其恶性行为的作用，需进一步研究。

总之，UTROSCT是一种罕见的、具有低度恶性潜能的子宫肿瘤。病理医生在诊治过程中，应综合临床信息、组织形态学改变、免疫表型及分子遗传学改变，才能更精确地为临床提供诊断信息，帮助更好地理解UTROSCT生物学行为，选择合适的治疗方案，最终达到改善患者预后的目的。