人参多糖注射液联合信迪利单抗对晚期非小细胞肺癌化疗患者的作用

2023-09-21袁航魏娜任统伟

河南医学研究 2023年18期

袁航,魏娜,任统伟

(南阳张仲景医院肿瘤内科,河南南阳 473000)

非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)起病隐匿,通常患者就诊时已为晚期,单纯手术治疗效果不佳,而紫杉醇联合顺铂虽可一定程度缩小病灶,但仍存在较高毒副反应风险,影响患者生存质量,且癌细胞耐药性可抵制化疗药物作用[1]。近年来研究显示NSCLC发生、发展、转移及复发与机体免疫缺陷有关,尤其是与T细胞免疫抑制密切相关[2]。程序性死亡受体1(programmed death-1,PD-1)/PD-1配体(PD-1 ligand,PD-L1)信号通路可通过负向信号限制、削弱或终止T细胞应答,参与肿瘤逃逸机制,进而参与NSCLC病情演变[3]。PD-1单抗药物的出现延长了NSCLC患者生存时间,其可通过激活T细胞对肿瘤细胞反应,增强T细胞对肿瘤细胞的杀伤力[4],这与中医学“治病治本”“正气存内,邪不可干”不谋而合。研究指出,人参多糖注射液符合NSCLC中医治疗益气养阴之原则,且具有增强免疫效果[5]。基于此,本研究旨在分析人参多糖注射液联合信迪利单抗治疗晚期NSCLC化疗患者的效果。

1 对象与方法

1.1 临床资料

选取南阳张仲景医院2020年2月至2022年2月收治的106例NSCLC患者,随机分为对照组和观察组,各53例。纳入标准:符合NSCLC诊断标准[6],并经病理学确诊为Ⅲ～Ⅳ期;首次发病;签署知情同意书。排除标准:预计生存期不足3个月;合并血液疾病或严重感染;伴有其他恶性肿瘤、免疫缺陷病或器质性疾病;近2个月内接受其他抗肿瘤治疗;精神异常或认知障碍;妊娠期或哺乳期女性。两组一般资料均衡可比(P>0.05)。见表1。本研究经医院医学伦理委员会审批。

表1 两组临床资料比较

1.2 治疗方法

两组均接受TP化疗方案,第1天,135 mg·m-2的紫杉醇用500 mL生理盐水稀释,静脉滴注;第1～3天,30 mg·m-2的顺铂采用500 mL生理盐水稀释,静脉滴注。在此基础上,对照组接受信迪利单抗,第1天,200 mg信迪利单抗采用100 mL生理盐水稀释,静脉滴注45 min。在对照组基础上观察组接受人参多糖注射液,第1～15天,12 mg人参多糖注射液采用250 mL生理盐水稀释,静脉滴注。1个周期21 d,连续3个周期。

1.3 观察指标

(1)疗效、不良事件、生活质量。参考实体瘤近期疗效标准RECIST[7]:肿瘤完全消失,且4周内无复发为完全缓解;肿瘤病灶缩小50%及以上,且4周内稳定无复发为部分缓解;肿瘤病灶缩小不足50%或增大不足25%,无新发病灶为稳定;肿瘤病灶增加25%及以上,或出现新病灶为疾病进展。客观缓解率为完全缓解、部分缓解之和占总例数的百分比;疾病控制率为完全缓解、部分缓解、稳定之和占总例数的百分比。参考美国国立癌症研究所不良事件通用术语标准3.0版[8]记录不良事件发生情况,分为0～4级。参考卡氏评分[9]评价生活质量改善情况,卡氏评分增加10分及以上为改善,无增减或增加、减少不足10分为稳定,减少10分以上为下降。(2)治疗前后血清肿瘤标志物[癌胚抗原(carcinoembryonic antigen,CEA)、血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)、神经元特异性烯醇化酶(neuron-specific enolase,NSE)、糖类抗原19-9(carbohydrate antigen 19-9,CA19-9)]、调节性T细胞(regulatory T-cell,Treg)/辅助性T细胞(helper T cells,Th17)、PD-1/PD-L1信号通路相关指标。(3)生存情况。通过电话、微信及门诊等方式随访1 a,统计对比两组生存情况。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 疗效

观察组客观缓解率、疾病控制率较对照组高(P<0.05)。见表2。

表2 两组疗效比较[n(%)]

2.2 不良事件

观察组发生胃肠道反应14例,皮疹8例,肝功能损伤21例,白细胞降低13例,血红蛋白降低10例,甲状腺功能损伤11例;对照组发生胃肠道反应25例,皮疹6例,肝功能损伤24例,白细胞降低23例,血红蛋白降低21例,甲状腺功能损伤14例。观察组各不良事件发生率均较对照组低(χ2=4.909,P=0.027;χ2=0.329,P=0.566;χ2=0.348,P=0.556;χ2=4.206,P=0.040;χ2=5.517,P=0.019;χ2=0.471,P=0.493)。

2.3 生活质量改善率

观察组生活质量改善30例,稳定19例,下降4例;对照组生活质量改善16例,稳定18例,下降19例。观察组生活质量改善率较对照组高(χ2=7.528,P=0.006)。

2.4 血清肿瘤标志物

两组治疗1、3个周期后血清CEA、VEGF、CA19-9及NSE水平较治疗前下降(P<0.05),且观察组低于对照组(P<0.05)。见表3。

表3 两组血清肿瘤标志物比较

2.5 Treg/Th17水平

两组治疗1、3个周期后,Treg、Th17细胞及Treg/Th17水平均较治疗前下降(P<0.05),且观察组低于对照组(P<0.05)。见表4。

表4 两组Treg/Th17比较

2.6 PD-1/PD-L1信号通路

两组治疗1、3个周期后PD-1、PD-L1水平较治疗前下降(P<0.05),且观察组低于对照组(P<0.05)。见表5。

表5 两组PD-1/PD-L1信号通路相关指标比较

2.7 生存分析

观察组失访1例,1 a生存率为55.77%(29/52),对照组失访3例,1 a生存率为46.00%(23/50),两组生存率差异无统计学意义(χ2=0.973,P=0.324)。

3 讨论

化疗为晚期NSCLC主要治疗手段,TP方案为最为常见,其中紫杉醇可抑制肿瘤细胞有丝分裂,铂类药物对肿瘤细胞DNA复制具有抑制作用,二者联合应用可有效抑制肿瘤细胞增殖,但其同样损伤机体正常细胞,抑制免疫功能[10]。研究发现肿瘤细胞免疫逃逸是晚期NSCLC患者肿瘤细胞难以彻底杀灭的主要因素之一[11]。信迪利单抗靶向性强,通过阻断肿瘤细胞免疫逃逸,调节机体免疫功能,达到抗癌效果[12]。人参多糖注射液是由扶正中药人参制成的免疫增强剂,已有研究证实,其具有抗肿瘤及增强免疫作用[13]。

本研究结果显示,观察组疗效优于对照组,不良事件少于对照组,生活质量改善率高于对照组,提示二者联合应用的效果较好,有助于改善患者生活质量。既往动物实验表明,肺癌小鼠经中药方及抗人细胞毒性T细胞抗原4单抗联合治疗可抑制病灶生长,延长生存时间[14]。值得注意的是,本研究中两组1 a生存率比较无统计学差异,可能与本研究随访时间短有关,有待临床日后延长随访时间,进一步证实。

CEA、VEGF、CA19-9及NSE属于肿瘤标志物,是反映NSCLC病情程度及疗效的特异性指标,其水平异常升高提示患者预后不佳。本研究中两组治疗后血清CEA、VEGF、CA19-9及NSE水平较治疗前下降,而观察组均较对照组低,证实二者联合用药抗肿瘤效果更为显著。

CD4淋巴细胞在机体抗肿瘤免疫中发挥重要作用,特别是分化形成的Treg、Th17细胞。动物实验表明,抑制PD-1/PD-L1信号通路可改善实验动物Treg/Th17失衡状态,增强其免疫调节能力[15]。PD-1/PD-L1信号通路可通过抑制T细胞增殖,促进凋亡,参与肿瘤免疫逃逸[16]。PD-1作为免疫抑制性受体,通常存在于T细胞中,其抑制T细胞介导的免疫反应是导致NSCLC发生免疫逃逸的主要机制之一;PD-L1作为PD-1主要配体,存在于T、B细胞、肿瘤细胞、间充质干细胞及肿瘤浸润巨噬细胞等肿瘤微环境中,可通过结合PD-1阻断下游T细胞活化,致使机体免疫低下[17]。本研究中两组治疗后PD-1、PD-L1、Treg、Th17细胞及Treg/Th17水平较治疗前下降,且观察组均较对照组低,说明二者联合可增强机体免疫功能。分析原因,在于信迪利单抗是以PD-1为治疗靶点的抗肿瘤药物,可有效抑制PD-1、PD-L1活化,进而增强机体免疫力,抑制肿瘤恶性进展[18]。人参多糖注射液具有双向免疫调节作用,可增强机体细胞免疫应答及体液免疫[19]。