苓甘五味姜辛汤合桂枝茯苓丸治疗寒饮瘀阻型慢性阻塞性肺疾病急性加重期的临床疗效观察

刘莹， 云冰， 周军怀

（1.广州中医药大学研究生院，广东广州 510006；2.三亚市中医院老年病科，海南三亚 572000；3.三亚市中医院中医全科，海南三亚 572000）

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）是由于慢性支气管炎或肺气肿等疾病进展演变而来的特征性呼吸气流受限疾病，根据疾病危重程度可分为稳定期COPD 和急性加重期COPD[1]。COPD 为一种可治疗、可预防的疾病，其特征是持续的呼吸道症状和气流受限，这是由于气道和/或肺泡异常导致的，为临床常见的呼吸道疾病，全球的发病率约为9%～10%，而随着环境污染以及老年化社会的日益严重，其发病率逐年升高[2]。据估计，该病已居全球疾病经济负担的第5 位，且具有较高的致残率和病死率，已成为一个全球范围的公共卫生问题，被医学界广泛关注[3]。我国北方地区冬季天气寒冷、空气污染严重，更多的候鸟人群[4]尤其是合并肺部基础疾病的患者，冬季更愿意选择去气温更高、空气更清洁干净的三亚过冬，因此每年冬季三亚地区各医院呼吸科收治的COPD 患者尤多。COPD 主要临床表现以慢性咳嗽、气喘、呼吸困难、咳痰、胸闷为主，相关防治工作是医疗机构的关注重点[5]。2021 年修订版的《慢性阻塞性肺疾病诊治指南》指出，COPD 的常规西医治疗包括氧疗、抗生素、支气管舒张剂、激素、磷酸二酯酶4（PDE-4）抑制剂、辅助治疗、通气支持等[2]。常规西药治疗虽疗效显著，但易产生不良反应及耐药性[6]，尤其是抗生素及激素的大量应用，易导致患者菌群失调及耐药菌群的产生，从而导致病情反复，迁延难愈；与此同时，其治疗费用高昂，长期住院和用药往往给患者家庭带来沉重的负担。近年来，中医药对于COPD 的研究很多，通过多方面的研究，初步形成中医药治疗COPD 的独特临床路径[7]，尤其是在中医药治疗COPD 急性加重期（acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease，AECOPD）方面的研究越来越多，其独特优势也逐渐凸显[8]。相比西药治疗，中药汤剂及其他相关中医治疗手段可以明显改善患者症状，且具有不良反应少、患者经济负担小等优点。

中医将COPD 归为“肺胀”的范畴，认为该病的病机为病久肺虚，痰浊潴留，肺不敛降，肺气胀满，复感寒邪[9]；寒性凝滞收引，寒邪侵袭脉络，使血行滞涩，久之成瘀；另外，痰阻气道，与瘀血相搏，导致了朱丹溪所言的“痰挟瘀血碍气而病”；而寒痰储存于肺中，又进一步阻碍肺之气机，从而引起肺胀的发生[10]。由此可见，寒饮与瘀血是导致肺胀发生的重要因素，治疗寒饮瘀阻型肺胀要温化寒饮，活血化瘀[11]。苓甘五味姜辛汤具有温肺化饮的功效，适用于治疗肺脏虚寒兼寒饮咳嗽证。有研究[12]报道，苓甘五味姜辛汤可调节寒饮伏肺型哮喘大鼠环腺苷酸（cAMP）、环腺苷酸依赖性蛋白激酶A（PKA）及水通道蛋白5（AQP5）的分泌，降低黏蛋白浓度，减轻气道炎症反应。廖涛等[13]将苓甘五味姜辛汤用于肺胀急性期，发现可以明显改善患者咳嗽、短气、咳痰、喘促等症状。桂枝茯苓丸具有活血化瘀、消除癥块的功效，临床用于治疗AECOPD 患者，可有效下调血中C 反应蛋白（CRP）水平，抑制患者体内炎性反应[14]。针对寒饮瘀阻是COPD 患者某些临床症状发生的基础，本研究观察了苓甘五味姜辛汤合桂枝茯苓丸加减治疗寒饮瘀阻型AECOPD 患者的临床疗效及其对肺功能和血清炎症因子水平的影响。

1 对象与方法

1.1 研究对象及分组选取2021年3月至2022年3 月期间在三亚市中医院老年病科就诊的80 例寒饮瘀阻型AECOPD 患者作为研究对象，根据就诊先后顺序，采用随机数字表法将患者随机分为对照组和观察组，每组各40例。

1.2 诊断标准

1.2.1 西医诊断标准 参照中华医学会呼吸病学分会慢性阻塞性肺疾病学组颁布的《慢性阻塞性肺疾病诊治指南（2013 年修订版）》[15]的COPD 诊断标准，根据临床表现、危险因素接触史、体征及胸部X 线、CT 检查等资料，综合分析。具有吸烟史等危险因素接触史，临床上有呼吸困难或慢性咳嗽、咳痰病史者，均应进行肺功能检查。吸入支气管扩张剂后，第1秒用力呼气量与用力肺活量的比值（FEV1/FVC）＜70%，除外其他疾病后即可确诊为COPD。而AECOPD 是指患者咳嗽、咳痰、呼吸困难比平时加重或痰量增多，或咯黄痰。

1.2.2 中医诊断标准 依据《慢性阻塞性肺疾病中医诊疗指南（2011 版）》[16]辨证为寒饮瘀阻型。证见：咳嗽、咳痰，痰清稀或呈泡沫状，气喘，或者兼见寒热，四肢不温，身痛，口唇紫绀，下肢皮肤粗糙、脱屑，舌紫暗或有瘀点，舌下络脉曲张，苔白，苔滑或白腻，脉弦紧或细或结代。

1.3 纳入标准①符合上述COPD 诊断标准，且病情处于急性加重期；②中医证型为寒饮瘀阻型；③年龄40～85 岁，性别不限；④有较好的治疗依从性，愿意参加本研究并签署知情同意书的患者。

1.4 排除标准①合并有肺结核、肿瘤、支气管扩张、重度感染或呼吸衰竭等其他肺部疾病的患者；②合并有严重的原发性或继发性心脑血管、肝、肾、血液系统疾病的患者；③存在神志不清、痴呆或有智力障碍等，无法清晰表达和配合研究的患者；④对本研究使用的药物有过敏反应的患者；⑤依从性差，未按规定方案进行治疗或自行加用其他治疗措施的患者。

1.5 治疗方法

1.5.1 对照组 参照《慢性阻塞性肺疾病诊治指南（2013 年修订版）》[15]，根据患者具体病情，给予常规治疗及护理，包括规律氧疗、抗感染、糖皮质激素、支气管扩张剂、祛痰等治疗。用药方面，可视患者病情适当给予下述药物治疗：①吸入用布地奈德混悬液（生产企业：AstraZeneca Pty Ltd；进口药品注册证号H20 140474；规格：2 mL/支），雾化吸入，每天2次，每次1 ～2 mg。②异丙托溴铵气雾剂（生产企业：Boehringer Ingelheim Pharma KG；进口药品注册证号J20 130135；规格：10 mL/瓶），雾化吸入，每次2 喷，每天4 次。③沐舒坦（生产企业：上海勃林格殷格翰药业有限公司；批准文号：国药准字H20 030360；规格：30 mg/片），饭后口服，每次30 mg，每日3次。疗程为10 d。

1.5.2 治疗组 在对照组规律氧疗、抗感染、糖皮质激素、支气管扩张剂等常规治疗及护理的基础上联合苓甘五味姜辛汤合桂枝茯苓丸加减治疗。方药组成：茯苓10 g、干姜10 g、五味子10 g、桂枝10 g、牡丹皮10 g、桃仁10 g、赤芍10 g、甘草6 g、细辛3 g。久咳者加紫菀12 g、款冬花12 g、地龙10 g；痰多者加陈皮15 g、制半夏10 g；痰黄者可加石膏20 g、桑白皮10 g；咳甚者加杏仁10 g、款冬花10 g；气滞脘胀者加陈皮12 g、木香10 g、枳实12 g；脾虚食少者加党参15 g、神曲15 g、白术12 g；恶寒、流清涕者加麻黄5 g、桂枝10 g；湿重苔白者加苍术12 g、佩兰12 g。上述中药均采用四川新绿色药业科技发展有限公司提供的中药颗粒剂。每日1 剂，分2 次冲服，分别于早晚餐后0.5 ～1 h服用。疗程为10 d。

1.6 观察指标①肺功能检查：分别于治疗前后采用Mastercreen 生产的CareFusion Germany 234 GmbH 型肺功能仪检测患者肺功能，记录并比较2 组患者吸入支气管扩张剂后，第1 秒用力呼气量（FEV1）、用力肺活量（FVC）及其比值（FEV1/FVC）等肺功能指标的变化情况；②炎症控制情况：分别于治疗前后抽取患者静脉血，检测血清C反应蛋白（CRP）、血清淀粉样蛋白A（SAA）、白细胞介素6（IL-6）等炎症指标，观察2 组患者治疗前后血清CRP、SAA、IL-6水平的变化情况；③血气分析指标：分别于治疗前后采集患者桡动脉血，由三亚市中医院呼吸科采用血气分析仪检测2组患者氧分压（PaO2）、二氧化碳分压（PaCO2）的变化情况；④症状严重程度评估：采用改良英国医学研究委员会呼吸问卷（modified Medical Research Council dyspnea scale，mMRC）对2 组患者治疗前后的呼吸困难严重程度进行评估，具体评分标准见表1。

表1 改良版英国医学研究委员会呼吸问卷（mMRC）Table 1 Grading of the scores of the modified Medical Research Council dyspnea scale（mMRC）

1.7 安全性评价观察2 组患者治疗过程中不良反应发生情况，并检测2组患者的血、尿、大便常规和肝、肾功能等安全性指标，以评价2组治疗方案的安全性。

1.8 疗效评定标准参照《中药新药临床研究指导原则（试行）》[17]制定疗效评价标准：临床痊愈：治疗后，患者慢性咳嗽、气短或呼吸困难等症状消失或基本消失，FEV1、FEV1/FVC、CRP、SAA、IL-6、PaCO2等指标检测值基本正常，呼吸状态正常，疗效指数≥95%。显效：治疗后，患者慢性咳嗽、气短或呼吸困难等症状基本缓解，FEV1、FEV1/FVC、CRP、SAA、IL-6、PaCO2等指标检测值得到显著改善，其呼吸状态基本正常，70% ≤疗效指数＜95%。有效：治疗后，慢性咳嗽、气短或呼吸困难等症状有所好转，FEV1、FEV1/FVC、CRP、SAA、IL-6、PaCO2等指标检测值均有一定程度改善，但患者呼吸状态不稳定，偶尔会出现气短、呼吸困难等症状，30% ≤疗效指数＜70%。无效：治疗后，慢性咳嗽、气短或呼吸困难等症状无明显好转，FEV1、FEV1/FVC、CRP、SAA、IL-6、PaCO2等指标检测值无显著改善，呼吸状态基本如前，疗效指数＜30%。疗效指数（证候积分改善率）=（治疗前积分-治疗后积分）/治疗前积分×100%。总有效率=（临床痊愈例数+显效例数+有效例数）/总病例数×100%。

1.9 统计方法应用SPSS 25.0统计软件进行数据的统计分析。计量资料用均数± 标准差（±s）表示，符合正态分布者，组间采用两独立样本t检验，组内治疗前后比较采用配对样本t检验；不符合正态分布者，组间比较采用Mann-WhitneyU检验，组内治疗前后比较采用Wilcoxon 符号秩检验。计数资料用率或构成比表示，组间比较采用χ2检验。均采用双侧检验，以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组患者基线资料比较对照组40例患者中，男26 例，女14 例；年龄45 ～73 岁，平均（62.35±8.14）岁；病程6 ～13 年，平均（8.59±2.02）年；其中有吸烟史者31 例。观察组40 例患者中，男28 例，女12 例；年龄46 ～74 岁，平均（62.50 ±7.51）岁；病程6 ～15 年，平均（8.58±2.30）年；其中有吸烟史者33 例。2 组患者的性别、年龄、病程、吸烟史等基线资料比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

2.2 2 组患者脱落、失访情况试验期间，对照组脱落、失访3例（1例为病情加重转入重症监护病房进行机械通气支持治疗，其余2例因交通不便未能完成全部疗程的治疗），最终共完成37例；观察组脱落、失访2例（1例为病情加重转入重症监护病房进行机械通气支持治疗，1 例因自身原因需前往北京无法完成全部疗程的治疗），最终共完成38 例。

2.3 2组患者临床疗效比较表2结果显示：治疗10 d 后，观察组的总有效率为97.37%（37/38），对照组为70.27%（26/37），组间比较，观察组的疗效明显优于对照组，差异有统计学意义（P＜0.01）。

表2 2组慢性阻塞性肺疾病急性加重期（AECOPD）患者治疗后临床疗效比较Table 2 Comparison of clinical efficacy between the two groups of patients with acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease（AECOPD）after treatment[例（%）]

2.4 2组患者治疗前后肺功能指标比较表3结果显示：治疗前，2 组患者的FEV1、FVC、FEV1/FVC 等肺功能指标比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。治疗后，2 组患者的FEV1、FVC、FEV1/FVC 均较治疗前有所升高（P＜0.05），且观察组的升高幅度均明显优于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。

表3 2组慢性阻塞性肺疾病急性加重期（AECOPD）患者治疗前后肺功能指标比较Table 3 Comparison of pulmonary function indexes between the two groups of patients with acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease（AECOPD）before and after treatment （±s）

表3 2组慢性阻塞性肺疾病急性加重期（AECOPD）患者治疗前后肺功能指标比较Table 3 Comparison of pulmonary function indexes between the two groups of patients with acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease（AECOPD）before and after treatment （±s）

注：①P＜0.05，与治疗前比较；②P＜0.05，与对照组治疗后比较；*表示数据不符合正态分布

?

2.5 2组患者治疗前后血清炎症因子水平比较表4结果显示：治疗前，2 组患者血清CRP、SAA、IL-6 水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。治疗后，2 组患者血清CRP、SAA、IL-6 水平均较治疗前明显下降（P＜0.05），且观察组的下降幅度均明显优于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。

表4 2组慢性阻塞性肺疾病急性加重期（AECOPD）患者治疗前后血清炎症因子水平比较Table 4 Comparison of serum inflammatory factors levels between the two groups of patients with acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease（AECOPD）before and after treatment （±s）

表4 2组慢性阻塞性肺疾病急性加重期（AECOPD）患者治疗前后血清炎症因子水平比较Table 4 Comparison of serum inflammatory factors levels between the two groups of patients with acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease（AECOPD）before and after treatment （±s）

注：①P＜0.05，与治疗前比较；②P＜0.05，与对照组治疗后比较；*表示数据不符合正态分布

?

2.6 2组患者治疗前后血气分析指标比较表5结果显示：治疗前，2 组患者的PaO2和PaCO2检测值比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。治疗后，2组患者的PaO2检测值均较治疗前升高，PaCO2检测值均较治疗前下降（P＜0.05），且观察组对PaO2检测值的升高幅度及对PaCO2检测值的下降幅度均明显优于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。

表5 2组慢性阻塞性肺疾病急性加重期（AECOPD）患者治疗前后血气分析指标比较Table 5 Comparison of blood gas analysis indicators between the two groups of patients with acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease（AECOPD）before and after treatment（±s）

表5 2组慢性阻塞性肺疾病急性加重期（AECOPD）患者治疗前后血气分析指标比较Table 5 Comparison of blood gas analysis indicators between the two groups of patients with acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease（AECOPD）before and after treatment（±s）

注：①P＜0.05，与治疗前比较；②P＜0.05，与对照组治疗后比较；*表示数据不符合正态分布

?

2.7 2 组患者治疗前后呼吸困难严重程度mMRC评分比较表6 结果显示：治疗前，2 组患者的呼吸困难严重程度mMRC 评分比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。治疗后，2 组患者的呼吸困难严重程度mMRC 评分均有所下降（P＜0.05），且观察组的下降幅度明显优于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。

表6 2组慢性阻塞性肺疾病急性加重期（AECOPD）患者治疗前后改良英国医学研究委员会呼吸问卷（mMRC）评分比较Table 6 Comparison of modified medical Research Council dyspnea scale（mMRC）scores between the two groups of patients with acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease（AECOPD）before and after treatment（±s，分）

注：①P＜0.05，与治疗前比较；②P＜0.05，与对照组治疗后比较；*表示数据不符合正态分布

?

2.8 安全性评价治疗过程中，2 组患者均无明显不良反应发生，且患者的血、尿、大便常规和肝、肾功能等安全性指标均无异常变化。

3 讨论

慢性阻塞性肺病（COPD）归属于中医“肺胀”的范畴，临床常常从外邪、痰饮、脾肾气虚、肝肾阴虚等方面论治，而急性发作时当“急则治其标”。病机方面，寒为阴邪，凝滞收引，寒邪从口鼻入肺，留阻肺部而成寒饮；发病日久，邪气阻滞肺经，导致血行不畅而成瘀；同时，寒邪侵肺，肺失宣发肃降，导致津液停聚而成痰。因此，我们在治疗此类患者时多从寒饮及血瘀入手，在西医规律氧疗、抗感染、糖皮质激素、支气管扩张剂等常规治疗的基础上选用苓甘五味姜辛汤合桂枝茯苓丸加减以温肺化饮、活血化瘀，取得良好的疗效，可有效降低患者的急性加重再发率及及住院率。

苓甘五味姜辛汤，源自《金匮要略》，为祛痰剂，具有温肺化饮之功效，本方证多因脾阳不足，寒从中生，或感受寒邪，聚湿成饮，寒饮犯肺所致。临床可见咳痰量多，清稀色白，或喜唾涎沫，胸满不舒，舌苔白滑，脉弦滑。临床主治寒饮咳嗽，常用于治疗慢性支气管炎、肺气肿等属寒饮内停者。方中以干姜为君药，温肺化饮、温中散寒。细辛为臣药，助君药散肺之寒饮。佐以茯苓利水渗湿；五味子敛肺止咳、益气养阴生津。甘草为使，缓急调中。有研究[18]表明苓甘五味姜辛汤可清除氧自由基，调节炎性细胞因子。

桂枝茯苓丸源自《伤寒论》，可活血消癥，化瘀而不伤正。原方主要用于妇人宿有癥块，或血瘀经闭，行经腹痛，或产后恶露不尽，但各中医大家已在临床中扩大了此方的应用范围，如经方大家胡希恕教授和南京中医药大学黄煌教授等常从活血化瘀着手，将该方应用于哮喘、COPD 等的治疗。方中桃仁入大肠经，活血化瘀、润肠通便，而“肺与大肠相表里”，通肠腑的同时可宣肺气；桂枝温通经脉，可助桃仁活血化瘀；牡丹皮、赤芍性微寒，均为清热凉血、活血化瘀之代表性药物，此处桂枝反佐牡丹皮、赤芍之寒性，以防气血遇寒而凝。茯苓具有健脾渗湿之功效，可祛肺中痰湿阻滞。《金匮要略》中有“血不利则为水”的理论[19]，在寒饮瘀阻型COPD 急性加重期（AECOPD）患者身上，瘀血阻滞肺系经脉，引起经脉运行受阻，“血不利”而为“水”，而饮邪为“水”的一种表现形式，因此，血瘀日久又加重了寒饮的程度；同时，该病患者多为本虚标实的类型，用桂枝茯苓丸化瘀而不伤正，可起到很好的治疗效果，可有效改善患者临床症状，降低血清炎症指标水平，改善患者肺功能，促进患者身体机能的恢复。

本研究结果显示：观察组在西医规律氧疗、抗感染、糖皮质激素、支气管扩张剂等治疗的基础上联合苓甘五味姜辛汤合桂枝茯苓丸加减治疗，可明显降低患者血清C 反应蛋白（CRP）、血清淀粉样蛋白A（SAA）、白细胞介素6（IL-6）水平，有效减轻患者体内的炎症反应；患者的第1秒用力呼气量（FEV1）、用力肺活量（FVC）及其比值（FEV1/FVC）等肺功能指标明显升高，肺通气功能得到明显的改善；血气分析指标二氧化碳分压（PaCO2）明显降低，氧分压（PaO2）明显升高，接近或达到正常水平；改良英国医学研究委员会呼吸问卷（mMRC）评分明显降低，呼吸困难等临床症状得到明显改善。结果表明，对于寒饮瘀阻型AECOPD患者，在西医常规治疗基础上联合中药苓甘五味姜辛汤合桂枝茯苓丸加减治疗，可有效改善患者临床症状，降低血清炎症因子水平，改善患者肺功能，降低患者再住院率，促进患者身体机能恢复，提高患者生活质量，值得临床进一步推广使用。