药物共晶技术在2型糖尿病治疗药物研发中的作用研究进展

赵盼盼，谷君，许峥嵘，左丽娟，任卫东

河北北方学院第一附属医院内分泌科，河北张家口 075000

2 型糖尿病作为一种常见的内分泌代谢疾病，其机制错综复杂，主要是由胰岛B 细胞功能受损和胰岛素分泌障碍所导致［1］。人口老龄化和2 型糖尿病患病群体的日益年轻化使得2型糖尿病的患病群体逐年壮大。再加上2型糖尿病的并发症众多且危害性大，对患者的生命健康造成了极大的威胁。面对如此严峻的社会现状，治疗2 型糖尿病药物的研发刻不容缓、至关重要。基于“超分子化学”的理念，共晶技术在不改变药物分子化学结构的基础上，巧妙地将活性药物成分（API）和共形成物（CCF）按照一定的化学计量比通过非共价键的作用结合在同一晶体中，形成更具药用价值的共晶体［2-3］；该技术通过科学、合理的药物共晶设计，可以显著地改善药物的稳定性［4-6］，增加药物的溶解性和渗透性［7-8］，提升药物的生物利用度［9-10］，减弱药物的不良反应［11］，实现药物的优化组合［12-13］，为药物的临床应用提供更加广阔的空间。现就药物共晶技术在2型糖尿病治疗药物研发中发挥的作用研究进展情况综述如下。

1 增强药物稳定性

药物的稳定性关乎着药品的质量和安全，对于药品的生产、运输和储藏具有重要意义。在药品的研究和开发过程中，许多药物由于存在吸湿性、光不稳定性、热不稳定性、压力不稳定性等问题无法进入后续的临床研究，只能惨遭淘汰。共晶技术在解决药物稳定性方面具有其独特的优势，通过使活性药物成分与其合适的CCF 形成共晶来改善药物的稳定性，使其焕发出新的成药潜力。

伊格列净作为首个在国际上市的治疗2 型糖尿病的共晶药品，在日本一经上市就取得了引人瞩目的销售业绩，获得十分理想的临床效果。近年来相关的临床数据和真实世界研究资料显示，伊格列净作为一种新型的钠—葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂，能够有效的控制患者的血糖水平，显著降低肥胖患者的体质量，具有明显的心血管获益，可以很好地改善非酒精性脂肪肝引起的肝损伤［14-15］。此外相关研究［16］显示，伊格列净具有良好的安全性，不良反应少，是治疗2型糖尿病的理想药物。但是在伊格列净开发初期，研究人员发现其原料药具有很强的吸湿性，在湿热条件下容易形成许多非化学计量比的水合物，不能保持恒定的理化性质，严重影响药品的质量和安全性［17］。针对该药吸湿性强的药物缺陷，研究人员利用共晶技术将伊格列净与L-脯氨酸形成共晶，极大地改善了药品在湿热条件下的稳定性，为该药的上市提供了有力的技术支撑。

达格列净是治疗2 型糖尿病SGLT2 抑制剂的典型代表，其在临床应用中显示出良好的安全性和有效性。但是由于达格列净分子的糖环结构中含有4个羟基，其自由分子状态具有很强的吸湿性，严重影响其在生产、贮藏中的稳定性。一项关于达格列净共晶的专利报道称，将达格列净和一种L 型的氨基酸形成共晶后，其吸湿性得到明显改善，为该产品的稳定存放和后续的制剂开发奠定了坚实的基础［18］。

2 提升药物溶解度和生物利用度

药物溶解度作为药物的基本性质，关系着药物的生物吸收和临床疗效。许多药物由于自身溶解度差，使得药物不能被机体充分吸收而使药物的疗效大打折扣。治疗2型糖尿病的诸多口服药物也面临着同样的问题，例如格列苯脲、格列齐特、罗格列奈、那格列奈等药物，都有着较差的水溶性和较低的生物利用度。共晶技术作为一种改善药物溶解度和生物利用度的绿色方法，为药物性质和临床疗效的优化提供了新的思路。

GOYAL 等［19］针对格列本脲溶解度低、生物利用度差的问题，对格列本脲进行了相关的共晶研究。他们利用溶剂辅助研磨的方法使格列本脲和马尿酸、烟酸、琥珀酸、茶碱4种CCF 形成共晶，使得格列本脲的溶解度和生物利用度得到显著的提升，其降血糖效果也得到了明显的增强。与格列苯脲纯物质相比，格列苯脲—马尿酸、格列苯脲—烟酸、格列苯脲—琥珀酸和格列苯脲—茶碱共晶的溶解度分别提高到格列苯脲纯物质的2.2、3、3.5 和1.5 倍。相关的药代动力学研究结果表明，形成共晶后格列苯脲的最大的血药浓度Cmax显著增加，达峰时间Tmax明显减短，这表明共晶的形成使得格列苯脲能在较短的时间获得更好的生物吸收。药效学的实验结果显示，4 种共晶的降糖效果较格列本脲纯物质都有显著的提升，这进一步佐证了共晶形成可以改善格列本脲生物吸收的结论。

与之类似的，许多研究者都采用共晶技术对2型糖尿病治疗药物中的水溶性差的药物进行了药物性质的优化，并获得了令人满意的结果。SAMIE等［20］为了改善格列齐特和甲苯磺丁脲的溶解性，将它们与哌嗪形成共晶，使得这两种药物的水溶性得到了显著的提升。CHADHA 等［21］采用溶剂辅助研磨的方法将格列齐特和琥珀酸、苹果酸两种CCF 形成共晶，并对形成的共晶进行了溶解性、药代动力学和药效学方面的评价，结果表明共晶的形成使得格列齐特的溶解性、生物利用度和降糖作用都得到显著的提升。BUDIMAN 等［22］成功制备了格列本脲—草酸共晶，实现了提高格列苯脲溶解度的研究目的。

3 减少药物不良反应

药物不良反应是临床用药的一种常见的药物现象，严重的不良反应不仅会对患者的生命安全构成极大的威胁，也会严重限制药物的临床应用。众所周知，二甲双胍最典型的不良反应是容易引起胃肠道反应，而罗格列酮长期大量使用会有增加体质量、水肿、心力衰竭和骨质疏松的风险。二甲双胍严重的胃肠道反应与其高溶解度和胃肠道中的快速释放有关，而减少罗格列酮的用量、提升其生物利用度也能够有效的降低其用药风险。研究［23］表明，罗格列酮联合二甲双胍进行治疗，有助于增强降糖效果而减弱罗格列酮的用药风险。BIAN 等［24］立足二甲双胍和罗格列酮的药物性质，对两者进行巧妙的共晶设计，制备了罗格列酮—二甲双胍共晶。该共晶的形成既提高了罗格列酮的溶解度和生物利用度，又减弱了二甲双胍的快速溶解使其胃肠道反应降低。此外，罗格列酮—二甲双胍这种药药共晶的形成既实现了降糖药物的联合应用，获得满意的降糖效果；又减少了药物用量，节省药物成本并降低了大量用药产生不良反应的药物风险。由此可见，立足药物性质，合理、科学的共晶设计在减弱药物不良反应方面具有不可忽视的潜能。

4 优化药物临床疗效

在2 型糖尿病的治疗过程中，由于疾病的进展或者是并发症的出现，药物的联合应用屡见不鲜。而共晶技术基于药物分子的结构特点，以药物的临床治疗目的为出发点，通过科学、合理的共晶设计路线可以实现药药共晶的制备。这种药药共晶不像药物的联合应用那样只是简单的物理混合，而是两种或者两种以上的药物分子通过共晶反应形成的新的化学实体。这种药药共晶的形成，不仅实现了药物的联合应用，而且会优化药物的理化性质和药理作用，使其发挥“1 + 1>2”的药物疗效。

有关2 型糖尿病治疗药物药药共晶的研究已有一些报道，相关的研究显示药物共晶技术在2 型糖尿病治疗药物的开发和研究中具有很大的潜能。BIAN 等［25］基于二甲双胍与格列苯脲药物联合应用的临床用药案例，采用反应结晶的方法制备了格列苯脲—二甲双胍共晶，在改善二甲双胍吸湿性、增强其稳定性的同时，提升了格列本脲的溶解性，这将有利于改善格列本脲的生物吸收，实现更佳的2 型糖尿病治疗效果。小檗碱是中药黄连中重要的生物活性成分，相关研究显示它可以增加胰岛素受体的表达，促进胰岛素的释放和分泌，增加肝细胞的葡萄糖消耗，具有很好的降糖效果［26］。GUAN 等［27］利用反应结晶的方法成功制备了罗格列酮—盐酸小檗碱共晶，该共晶的形成既增强了药物的稳定性，也改善了罗格列酮的溶解性。此外，该共晶的形成也实现了两种降糖药物的优化组合，在改善药物理化性质的同时，也将体现出更佳的临床治疗效果，具有很好的应用潜质和开发价值。

按照共晶的研究思路，我们可以针对2 型糖尿病的一些并发症，从治疗2 型糖尿病和一些并发症的药物结构出发，分析它们是否具备形成共晶的条件，对它们进行优化组合，为2型糖尿病合并并发症的治疗提供药物选择和技术支撑。

5 拓宽药物开发空间

2 型糖尿病作为常见的代谢疾病，其相关的药物研发一直备受广大研究者和医药企业的重视。每年都会有成千上万的候选药物被发现，但这些药物绝大部分因为稳定性、溶解度等成药性问题被淘汰而无法进行进一步的研究和开发。此外，中药作为中华民族的瑰宝，许多中药成分都被证明具有防治2 型糖尿病的作用。但许多中药抗2 型糖尿病的活性成分由于溶解度低、生物利用度差等问题不能被市场开发和临床应用。共晶技术凭借其在改善药物理化性质和优化药物成药性方面的独特优势，无疑为这些药物的开发和应用带来了可能和希望。

黄酮类物质是一类具有广泛生理活性的中药成分，许多黄酮类成分被证明具有防治2 型糖尿病的功效［28］。但是黄酮类物质由于溶解度低、生物利用度差，其临床应用受到了很大的限制。针对黄酮类物质的成药缺陷，HE等［29］利用共晶技术将山奈酚和木犀草素与脯氨酸形成药物共晶，显著改善了山奈酚和木犀草素的溶解度和溶出速率，很好地解决了这两种黄酮的成药性问题。丛晓东等成功制备了活性成分大黄酸与L-精氨酸的共晶大精酸，并申请了相关专利。该发明指出共晶的形成增加了药物的溶解度和溶出度，改善了药物的吸湿性和稳定性，提高了药物的生物利用度，优化了药物释放特性，对于治疗2型糖尿病及其相关并发症具有显著的疗效。由此我们不难发现，共晶技术为2 型糖尿病的药物开发拓宽了研发空间，为许多成药性差但又具有开发潜能的候选药物提供了技术支撑和优化方略。

综上所述，共晶技术作为一种绿色、简单、高效的技术手段，其优势众多，在治疗2型糖尿病药物的研发上具有不可估量的潜能。它不仅在改善药物成药性、提升药物临床疗效方面具有重要作用，而且还能够打破药物的专利壁垒，缩短药物的研发周期，延长药物的专利保护期，为药物的市场竞争提供技术支撑［30-31］。近年来，2型糖尿病治疗药物的共晶研究进行得如火如荼，但大部分研究还主要集中在药物共晶的制备和理化性质的评价上，而缺乏对制备成功的共晶药物进行生物学和毒理学等方面的评价和研究。随着2型糖尿病治疗药物共晶研究的逐步深入，其相关的评价体系会逐步完善。同时，也将会有越来越多治疗2型糖尿病的共晶药物得到获批上市和临床应用。