针灸治疗坐骨神经痛的作用机制的研究进展▲

2023-09-20罗茂权杨丽梅宋星慧

广西医学 2023年12期

罗茂权杨丽梅宋星慧

(柳州市工人医院1 特需病区,2 中医骨科病区,柳州市 545000)

【提要】针灸治疗坐骨神经痛的作用机制是针灸领域重点关注的问题,其作用机制包括控制炎症因子释放、调控神经递质表达、调控相关信号通路、影响脑部结构及代谢、防止神经元细胞凋亡等,但具体机制仍未完全明确。本文就针灸治疗坐骨神经痛的相关机制进行综述,为针灸在坐骨神经痛临床治疗中的推广应用提供科学依据。

坐骨神经痛是指神经根受到压迫引起的、沿着坐骨神经通路传递疼痛的一种疾病,主要表现为腰部、臀部、大腿后侧、小腿外侧及神经分布区域的慢性疼痛,严重影响患者的生活质量[1]。研究表明,近年来坐骨神经痛的发病率逐年上升,多见于青壮年男性,超过30%的患者疼痛持续时间在1年以上。坐骨神经痛最常见的原因是腰椎间盘突出,约占总病例的90%[2]。常规治疗药物包括口服镇静药及止痛药、硬膜外注射类固醇等,但不良反应较多,对于长期治疗的患者获益尚不明确[3]。手术治疗(如椎间盘融合术)易造成脊柱结构和稳定性的损害,且存在复发率高、费用高的缺点[4]。近年来,针灸在坐骨神经痛的治疗中具有独特优势,其不仅可以辅助增强药物的疗效,而且可以作为一种单独治疗手段应用于急性疼痛发作患者,具有副作用小、镇痛效果显著等特点,但其作用机制目前尚未完全明确。为此,本文对针灸治疗坐骨神经痛的作用机制进行综述,旨在为该疗法的临床应用和进一步研究提供参考。

1 控制炎症因子释放

1.1 下调肿瘤坏死因子α、白细胞介素1β、白细胞介素6表达水平炎症参与神经性疼痛诱导和激活的过程,坐骨神经损伤后促炎因子如肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor α,TNF-α)、白细胞介素(interleukin,IL)-1β和IL-6可对感觉神经元的兴奋性产生影响,其调节机制包括细胞因子自身效应及炎症相关介质合成释放[5]。TNF-α可促进巨噬细胞分泌IL-1β和IL-6等炎症因子进而加剧炎症反应,IL-1β和IL-6也可调节TNF-α的分泌[6-7]。研究表明,TNF-α、IL-1β、IL-6等炎症因子不仅可以加剧炎症反应,而且会增强末梢神经、背根神经节的敏感性,引发坐骨神经疼痛[8]。研究发现,针刺能够改善坐骨神经损伤大鼠模型的运动功能,加速神经传导速度及神经修复,有效抑制炎症反应,其机制与针刺降低大鼠坐骨神经受损处炎症因子IL-1β和TNF-α的表达水平有关[9]。吕瑛等[10]发现,电针可下调坐骨神经压迫性损伤大鼠模型炎症因子TNF-α、IL-1β、IL-10的表达水平,有效抑制炎症反应,与任景等[11]的研究结果相似。

1.2 抑制单核细胞趋化蛋白1表达单核细胞趋化蛋白1(monocyte chemoattractant protein 1,MCP-1)为趋化性细胞因子,对单核细胞的趋化活性极强,其主要通过激活巨噬细胞和单核细胞的活性,进而调控IL-6、TNF-α等炎症因子的水平[12]。临床研究证实,针刺坐骨神经干可有效缓解坐骨神经痛患者的临床症状,其机制主要与针刺可降低MCP-1表达,进而减少IL-6、TNF-α等炎症因子的释放有关[13]。

1.3 降低环氧合酶-2、IL-1β表达环氧合酶2(cyclooxygenase 2,COX-2)是花生四烯酸级联反应产生的一种促炎酶,与“即刻-早期”基因在炎症期间表达上调密切相关,降低COX-2表达有助于减轻炎症反应[14]。其中,IL-1是痛敏过程中诱导COX-2表达的重要介质,由免疫细胞合成和释放。李岩等[15]应用火针治疗坐骨神经损伤大鼠模型,发现在相应脊髓节段的神经元中COX-2、IL-1β表达水平均降低,证实火针能明显延缓坐骨神经损伤大鼠的神经损伤进展,促进损伤神经的修复。

综上,针灸可通过下调炎症因子TNF-α、IL-1β、IL-6表达水平、抑制MCP-1表达、降低COX-2表达等途径控制炎症细胞因子的释放,进而减轻炎症反应, 促进损伤神经的修复,从而发挥镇痛效应。

2 调控神经递质表达

神经递质是神经系统中帮助神经元间传递信息的化学物质,其具有双重作用,既能传递疼痛信号,也可阻断疼痛信号的传导。

2.1 上调多巴胺、去甲肾上腺素、5-羟色胺表达研究表明,神经系统功能紊乱可能有助于慢性疼痛的发展,缺乏多巴胺会加剧慢性疼痛[16]。5-羟色胺在中枢和外周疼痛的进展及调节中至关重要,常被认为在中枢神经系统有镇痛作用而在外周神经系统有致痛作用[17]。去甲肾上腺素是一种儿茶酚胺类神经递质,主要作用于α受体,脊髓α-肾上腺素受体在神经损伤后具有镇痛作用,而脊髓α2-肾上腺素受体对脊髓伤害性神经元具有抑制作用[18]。实验研究结果显示,采用针刀松解疗法治疗坐骨神经痛大鼠模型,可引起大鼠热缩值变化,并促进中枢镇痛物质多巴胺、去甲肾上腺素、5-羟色胺在相应抑制疼痛受体分布区域的表达[19]。

2.2 抑制脊髓背角Glu及N-甲基-D-天门冬氨酸受体1磷酸化蛋白表达谷氨酸是脊髓内兴奋性突触传递的主要介质,谷氨酸能突触的异常活动被认为是神经性疼痛发展的机制之一[20]。谷氨酸及其受体参与脊髓伤害性信息的传递和整合,其通过中枢敏化和突触可塑性途径对神经病理性疼痛发挥作用,如上调N-甲基-D-天门冬氨酸受体(N-methyl-D-aspartate receptor,NMDAR)磷酸化蛋白表达[21-22]。研究发现,结扎并剪断坐骨神经中胫神经和腓总神经制备选择性损伤大鼠模型,采用腕踝针治疗可显著提高大鼠机械痛阈值,同时降低脊髓背角谷氨酸含量及NMDAR1磷酸化蛋白表达,表明腕踝针镇痛的潜在机制与抑制脊髓背角谷氨酸及NMDAR1磷酸化蛋白表达有关[23]。

2.3 抑制γ-氨基丁酸能神经元氧化损伤通路 γ-氨基丁酸(gamma-aminobutyric acid,GABA)能神经元是哺乳动物中枢神经系统中主要的抑制性氨基酸,其功能为抑制疼痛信号传递。研究表明,在坐骨神经痛小鼠模型中可观察到其脊髓中的GABA能神经元凋亡,提示GABA能神经元的氧化损伤和功能改变可能对坐骨神经痛的发生发挥重要作用[24]。亦有研究报告电针镇痛机制与其可刺激脊髓内GABA含量升高及其受体活动增强有关[25]。此外,有学者发现,采用壮医药线点灸联合针挑疗法可以下调坐骨神经压迫性损伤大鼠模型的活性氧和丙二醛水平,增加谷胱甘肽过氧化物酶、超氧化物歧化酶及5-羟色胺含量,提高GABA A受体mRNA表达等,增强抗氧化酶活性,提示保护GABA能神经元及其功能,有助于防止氧化损伤,进而发挥治疗坐骨神经疼的作用[26]。

2.4 下调P物质、神经肽Y、神经激肽1等致痛物质水平 P物质由脊神经节合成,是一种痛觉相关的神经肽类分子,广泛分布于外周和中枢神经系统,具有镇痛作用[27]。有研究证实神经肽P物质在介导人体内伤害性信息的传导中发挥作用,而慢性神经痛的发生与P物质表达升高有关,并提示P物质的积累可能与异位神经活动存在联系,可导致疼痛的发生[28]。Wang等[29]发现,脉冲射频治疗慢性缩窄性大鼠模型可有效缓解坐骨神经痛机械痛觉过敏,其机制与抑制脊髓中P物质的表达有关。候丽婷等[30]发现,不同频率的电针刺激能够显著减轻慢性坐骨神经压迫损伤大鼠模型的热痛觉及机械痛觉过敏,并且2 Hz电刺激的疗效优于100 Hz,其机制与电针下调脊髓背角P物质的表达有关。陆征麟等[31]的研究结果显示,医药熨疗法联合针刺治疗主要通过下调血清致痛物质P物质、神经肽Y、神经激肽1水平,发挥缓解根性坐骨神经痛急性期患者腰部疼痛的作用。

2.5 促进腓呔类物质β-内啡肽表达在中枢镇痛机制中,内源性阿片呔的镇痛作用不容忽视。β-内啡肽是一种阿片激动剂, 多分布在垂体、肾上腺、丘脑和外周组织中, 能够有效抑制感觉传导递质P物质的释放, 加之可负反馈调节疼痛通路,具有缓解疼痛的效果[32]。研究发现,采用针刀松解治疗坐骨神经损伤大鼠模型,可观察到大鼠中枢延髓、丘脑、海马等部位组织内的β-内啡肽浓度升高,提示针刀松解治疗效果与中枢腓呔类物质参与内源性镇痛有关[33]。

2.6 抑制神经元的一氧化氮合酶的蛋白表达一氧化氮是伤害性传播中的重要分子,神经元的一氧化氮合酶(neuronal nitric oxide synthase,nNOS)过表达可加剧神经病理性疼痛的严重程度[34]。研究表明,nNOS含量与动物模型的异常机械性疼痛及热痛觉过敏程度呈正相关[35],故nNOS含量的增加可能是导致坐骨神经疼痛症状的因素之一。郑明岳等[36]发现,电针可以改善坐骨神经痛大鼠模型的机械缩足痛阈,降低脊髓中nNOS的蛋白表达,抑制nNOS的RNA表达,从而起到镇痛作用。

综上,针灸可通过调节神经递质表达阻断疼痛信号传递,如上调神经递质多巴胺、去甲肾上腺素、5-羟色胺表达,抑制脊髓背角谷氨酸及NMDAR1磷酸化蛋白表达,抑制GABA能神经元氧化损伤通路,下调P物质、神经肽Y、神经激肽1等致通物质水平,促进腓呔类物质β-内啡肽表达和抑制nNOS的蛋白表达等途径,减轻痛敏并抑制中枢敏化发挥镇痛作用。

3 调控相关信号通路

3.1 阻断Wnt/β-连环蛋白信号通路激活研究表明,Wnt /β-连环蛋白(Wnt/β-catenin)信号通路对于诱导和维持由外周炎症及神经损伤引起的慢性神经疼痛至关重要,经坐骨神经结扎后,大鼠脊髓背角的Wnt/β-catenin 信号被激活,促进Wnt 配体Wnt3a的表达[37]。其原因可能为Wnt3a触发小胶质细胞释放脑源性神经营养因子,上调背角Wnt3a而导致小胶质细胞活化[38]。有学者采用Wnt信号通路抑制剂作用于脊神经结扎后大鼠模型,结果显示该抑制剂可降低大鼠β-catenin表达水平,并减弱大鼠对热和机械疼痛刺激的行为反应,提示上调Wnt配体Wnt3a表达有助于维持脊神经结扎后大鼠的疼痛诱导行为,通过抑制下游基因激活、β-catenin 核聚集等途径减轻神经痛[39-40]。向利[41]研究发现,在坐骨神经慢性缩窄性损伤大鼠模型实验中,电针干预可抑制其星形胶质细胞活化,减轻神经炎症反应,主要作用机制为阻止Wnt/β-catenin信号通路的激活。

3.2 调控丝裂原活化蛋白激酶/细胞外调节蛋白激酶信号通路丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase,MAPK) 是一类广泛存在于哺乳动物体内的丝氨酸蛋白激酶,目前已明确的MAPK信号通路有4条,分别为细胞外调节蛋白激酶(extracellular regulated protein kinase,ERK)信号通路、p38MAPK信号通路、应激活化蛋白激酶(stress-activated protein kinase,SAPK)/c-Jun 氨基末端激酶(c-Jun N-terminal kinase,JNK)信号通路、MAPK/ERK信号通路,与丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶(serine/threonine kinase,SER/THR)、JNK、p38MAPK等多个靶点关系密切[42]。研究表明,MAPK/ERK信号通路在脊髓疼痛调控中发挥重要作用,其通过调控膜上受体、离子通道等来调节细胞的基因性和神经的可塑性变化,影响下游蛋白表达,进而减弱伤害性刺激所导致的痛觉过敏和痛觉异常[43-44]。p38MAPK信号通路在脊髓炎症痛敏过程中参与激活脊髓神经小胶质细胞和抑制背根神经节内的p38MAPK磷酸化,改善神经性疼痛[45]。Wang等[46]发现,反复电针刺激足三里穴和阳陵泉穴可下调坐骨神经慢性缩窄性损伤大鼠模型海马组织中Ras、ERK1、c-Raf、磷酸化ERK 1/2蛋白表达,发挥镇痛作用,其作用机制可能与海马细胞内ERK和p38MAPK信号传导抑制功能密切相关。

综上,针灸可以通过影响相关信号通路,如阻断Wnt/β-catenin信号通路、调控MAPK/ERK信号通路等,调控相关细胞和蛋白水平从而发挥治疗效应。

4 影响脑部结构及代谢

4.1 重塑下丘脑旁核突触结构下丘脑正常功能有助于维持神经和内分泌系统稳态,而慢性疼痛患者常伴有下丘脑-垂体-肾上腺轴紊乱[47]。研究表明,通过结扎坐骨神经建立慢性缩窄性损伤大鼠模型后,反复电针刺激大鼠的双侧足三里穴和阳陵泉穴,可发现大鼠突触间隙宽度增加、突触后密度变薄、下丘脑室旁核神经元活性区长度和界面曲率减少,说明电针可通过重塑下丘脑室旁核的突触结构,有效缓解慢性神经性疼痛[48]。

4.2 上调海马区TMEM126A、葡萄糖转运体3表达海马区结构和功能的改变与神经痛的发生、发展密切相关,如体积减小、突触可塑性和细胞因子释放异常等均可诱发坐骨神经痛[49]。一项动物实验采用电针刺激神经痛大鼠模型环跳穴和阳陵泉穴,发现电针可上调海马Coum Ammon 1区线粒体内膜定位的跨膜蛋白126A表达,降低胶质细胞肿瘤坏死因子超家族成员CD137L表达,并抑制胶质细胞的活化和TNF-α的释放,改善大鼠疼痛症状[50]。另一项研究也证实电针干预可有效缓解慢性疼痛引起的大鼠脊髓和海马区神经元结构改变[51]。

葡萄糖转运体3(glucose transporter 3,GLUT-3)是大脑主要的葡萄糖转运体之一,能有效反映海马神经元的葡萄糖代谢情况,与坐骨神经痛的发生存在一定的关系[52]。Zhu等[53]发现,神经元中 GLUT-3表达与能量需求呈正相关, GLUT-3 表达随着神经元代谢的降低而降低。动物实验结果证实,针灸可有效调节神经元中葡萄糖转运和代谢[54]。亦有研究报告,电针可改善神经痛大鼠模型内侧前额叶皮质(medial prefrontal cortex,mPFC)的疼痛过敏和超敏现象,其作用机制与下调大鼠mPFC内GLUT-3表达、降低mPFC葡萄糖代谢有关[55]。

综上,针灸可通过重塑下丘脑室旁核的突触结构,以及上调海马区跨膜蛋白126A、GLUT-3表达等影响脑部结构及代谢,从而达到治疗坐骨神经痛的目的。

5 防止神经元细胞凋亡

细胞凋亡及细胞损伤与神经性疼痛有关,神经元损伤会释放细胞凋亡因子,使得神经元细胞进一步凋亡,针刺治疗周围神经损伤的机制主要为抑制神经元细胞的凋亡,重新激活神经的自我再生能力等[56]。其中,凋亡因子是具有调节细胞凋亡功能的蛋白因子,凋亡因子 L是其配体,凋亡因子/凋亡因子 L是细胞凋亡途径中不可或缺的重要组成部分,经凋亡因子分子相关蛋白活化为半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶8,成为细胞凋亡过程的起始点[57]。研究表明,采用针刺环跳穴和夹脊穴干预坐骨神经损伤大鼠模型,大鼠神经节细胞中凋亡因子、凋亡因子 L、半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶8的表达量明显下降,其作用机制与凋亡因子的表达受到抑制有关[58]。另有研究证实,针刺环跳穴能激活坐骨神经损伤大鼠模型的相关信号通路,从而释放多种抑制细胞凋亡的效应分子,阻止神经元细胞的凋亡[59]。可见,针灸可通过针刺相关穴位释放抑制细胞凋亡的效应因子,从而防止受损神经元细胞凋亡,达到保护神经元胞体、促进周围神经再生修复的目的。

6 促进神经营养因子表达

神经营养因子是神经元生存及生长的基础,有助于促进和维持神经元分化,从而介导受损神经细胞发育或再生的突触过程,主要包括神经生长因子、脑源性神经营养因子、睫状神经营养因子、成纤维细胞生长因子和胶质细胞源性神经营养因子[60]。研究发现,针刺能促进受损的坐骨神经组织形态的恢复,帮助受损神经的修复与再生,其作用机制与上调受损神经神经生长因子的mRNA表达有关[61];亦有研究结果表明,电针环跳穴、委中穴均可上调大鼠坐骨神经损伤处的神经生长因子、脑源性神经营养因子蛋白表达,从而促进受损神经的再生与修复[62]。

7 促进雪旺细胞增殖

雪旺细胞对轴突生长和轴突周围髓鞘的产生具有积极作用,雪旺细胞可分泌多种神经营养因子,与神经细胞的生长、发育、分化和功能维持密切相关[63]。有研究表明,电针可增加坐骨神经中枢神经特异性蛋白含量,提示电针可促进大鼠坐骨神经损伤后雪旺细胞的增殖,从而达到修复损伤神经的效果[64]。何青璇等[65]发现,电针刺激环跳穴、委中穴能增加坐骨神经损伤大鼠模型L4～L5脊神经节中雪旺细胞的增殖及睫状神经营养因子的表达,提升神经营养因子含量。可见,雪旺细胞可促进受损坐骨神经纤维的再生及修复,并通过上调神经营养因子含量,从而发挥镇痛作用。

8 调控生长相关蛋白表达

生长相关蛋白43(growth-associated protein 43,GAP-43)是一种与轴突生长密切相关的胞膜磷酸蛋白质,与神经再生关系密切,是神经元再生、生长的标志蛋白,能特异性地参与轴突的发育和修复,在神经系统的发育和损伤再生等事件中发挥极为重要的作用[66-68]。吴萌萌等[69]的研究结果显示,艾灸可促进大鼠坐骨神经干和脊髓腹角GAP-43的 mRNA和蛋白表达,修复坐骨神经损伤,其作用机制可能与上调脊髓腹角和坐骨神经干GAP-43表达有关。鲁梦倩等[70]在坐骨神经损伤大鼠模型中发现,针刺可通过提高相应节段神经根GAP-43的释放,帮助受损神经元的发育和再生,最终促进大鼠受损感觉功能的恢复。可见,针灸可通过增强GAP-43 mRNA表达,促进GAP-43蛋白生成,进而提高坐骨神经的自我修复能力,改善坐骨神经功能。