茄尼醇及其衍生物在纳米载药系统中的应用研究

齐培兰

（河南科技职业大学，河南周口 466000）

近年来，纳米载药系统因其潜在的临床应用价值在癌症治疗方面取得了很大进展。然而，该系统在从实验室过渡到临床的过程中面临着许多挑战。药代动力学、代谢学和药效学研究表明，在考虑载药系统有效性的同时，还应考虑其在机体内的安全性[1]。大多数用于药物传递的传统聚合物是不具备治疗活性的惰性材料，大量载体材料的代谢物可能引起额外的外源性生物毒性[2]。而药物传递系统中治疗性“活性载体”的开发可以明显减少对药物载体的需求与其潜在毒性之间的冲突。治疗性载体的应用不仅可以提高药物的疗效，还可以使载体物质与负载的抗癌药物起到协同抗肿瘤作用，并通过降低全身毒性甚至逆转多药耐药性来增加抗肿瘤效果[3]。

茄尼醇广泛存在于烟草、马铃薯等植物中，具有抗菌、抗病毒、抗肿瘤等多种药理作用，可用于溃疡治疗等。茄尼醇是一种重要的医药中间体，一些茄尼醇衍生物被用于合成抗癌药物[4]，部分衍生物已被证明可以克服P-糖蛋白介导的实体肿瘤细胞的多药耐药，并与一些抗肿瘤药物具有明显的协同作用。茄尼醇及其衍生物因具有丰富的药理活性和生物相容性而备受关注[5]。研究表明，茄尼醇及其衍生物可作为“活性载体”用于开发新型纳米给药载体，作为设计智能纳米药物给药系统的有力工具，对实现癌症的高效治疗具有重要意义。

1 茄尼醇及其衍生物的生理活性概述

茄尼醇又称九聚异戊二烯伯醇，是一种长链多异戊二烯类醇分子，具有9 个异戊二烯单元，为45 个碳原子的萜类烯醇（见图1），作为一种天然的化合物广泛存在于烟草、马铃薯、番茄、茄、辣椒等植物中。在制药工业中，茄尼醇主要用于合成含有异戊二烯结构的复杂化合物，如辅酶Q10、维生素K2、维生素E 等[6]。作为调节线粒体辅酶Q10的前体，茄尼醇是一种强效的抗氧化剂，具有抗炎和抗癌生物活性。研究表明，茄尼醇对阿尔茨海默病、脑出血和自闭症等疾病具有神经保护潜力，也可以用来治疗肌萎缩性侧索硬化症、多发性硬化症等神经退行性疾病[7]。茄尼醇还具有抗菌、消炎和治疗溃疡等作用，因能有效清除自由基而受到广泛的关注。QIAO 等[8]研究表明，异戊二烯类似物可明显降低肿瘤细胞的多药耐药性，增强药物对癌细胞的杀灭作用，所以茄尼醇及其衍生物可以作为一种天然的增敏剂。

图1 茄尼醇的化学结构式

2 茄尼醇及其衍生物作为药物载体的优势

相对于维生素E 或硬脂酸，茄尼醇拥有更长的碳链，将其作为纳米制剂的疏水内核能够提供更高的稳定性及载药能力。这种具有药理活性的载体材料构建纳米载药系统输送抗肿瘤药物，类似于肿瘤治疗的药物联用，其协同抗肿瘤的效果及机制都值得进一步研究。首先，抗肿瘤药物和包裹它的载体之间的相互作用是协同、相加还是拮抗，取决于二者的实际给药比例及被包载活性成分释放的时序性。其次，如何实现此类共输运系统的靶向性。以上问题的解决都可以通过对药物载体化学结构的精确控制来实现，即在茄尼醇衍生物分子上引入一定的质子受体基团、环境敏感基团、靶向基团，选择合适的亲水片段及控制亲疏水比例，实现药物的控制释放和靶向给药。

将天然产物的茄尼醇及其衍生物作为载体材料具有多方面的优势，例如，其结构可塑造性强，拥有活性基团且通过多功能化修饰结构以实现药物的高效率传递；茄尼醇及其衍生物具有适当的疏水链段，可确保疏水药物的包载能力，增加疏水性药物溶解度；茄尼醇及其衍生物的物理化学性质稳定，具有较高的适应性和良好的抗稀释能力；茄尼醇及其衍生物本身具有一定天然的药理活性和较好的生物相容性，还可以作为一种增敏剂，和药物一起达到协同作用[9]。

3 茄尼醇及其衍生物在纳米载药系统中的应用

茄尼醇及其衍生物本身的药理作用吸引着人们不断对其进行研究，赵瑾等[10]在国内较早开展茄尼醇衍生物的合成与抗肿瘤性能研究。WANG 等[4]合成了一系列的茄尼醇衍生物，发现它们能有效杀伤肿瘤细胞，作为逆转肿瘤多药耐药的抗肿瘤药物增效剂的研究引起广泛关注。

茄尼醇为脂溶性不饱和的异戊二烯长碳链，可以考虑将茄尼醇引入聚合物的疏水段中制成嵌段聚合物，再用于转运抗癌药物，以达到协同起效的目的。QIN[11]课题组以茄尼醇为基础框架，先将其与丁二酸酐反应，然后接上亲水性嵌段单甲氧基聚乙二醇（Monomethoxypolyethylene Glycol，mPEG）构建两嵌段聚合物CoQ10-SPGS 骨架，将其自组装成纳米聚合物胶束，并用来载运与茄尼醇相似结构的辅酶Q10（Coenzyme Q10，CoQ10）。研究表明，其对CoQ10的负载能力超过39%，并在一定程度上表现出较好的光稳定性，同时纳米粒子具有较强的胃肠道黏附能力，可延长胃肠道随CoQ10的吸收时间，从而提高CoQ10的生物利用度。在茄尼醇基础上引入还原敏感性二硫键并用来负载抗肿瘤药阿霉素（Doxorubicin，DOX），实验证明该纳米载药胶束具有良好的生物相容性与组织靶向性，能有效协同DOX 体现出优异的抗肿瘤效果[12]。

王帅超[13]以天然产物茄尼醇为基础，构建了pH敏感的活性纳米载体平台，用于输送抗肿瘤药物。胶束由亲水嵌段聚乙二醇化马来酸酐与疏水性段茄尼醇衍生物自组装而成，可有效负载DOX，并通过引入pH敏感的马来酸酰胺键实现酸触发的胶束药物释放。细胞毒性研究表明，含有茄尼醇衍生物的胶束在高浓度下对肿瘤细胞有一定的抑制作用，具有pH 敏感性的DOX 负载胶束在体外表现出较强的细胞毒性。在肿瘤的弱酸性环境下，茄尼醇衍生物和DOX 通过裂解释放，达到协同抗肿瘤作用，与体内实验结果一致。该研究表明，该纳米载药体系在癌症治疗中具有巨大潜力，在今后的研究中应考虑活性载体增效药物的抗肿瘤机制。

XIONG 等[14]合成了一系列具有药理活性的茄尼醇衍生物，并对其作为纳米药物载体用于癌症治疗进行了研究。法尼基硫代水杨酸是一种无毒的大鼠肉瘤（Rat Sarcoma，RAS）蛋白活性抑制剂，基于法尼基硫代水杨酸（FTS）的特性结构，研究者在茄尼醇结构上引入硫代水杨酸基团，首次合成了茄尼酸硫代水杨酸（STS）。然后，以酯键和腙键（HZ）连接甲基聚乙二醇（mPEG），分别合成了mPEG-STS 和mPEGHZ-STS 两亲性衍生物，该聚合物可以在负载阿霉素的情况下形成稳定的纳米胶束。体内药效学研究表明，空白胶束对肿瘤生长的抑制作用明显，而载药胶束的抑瘤作用最大。这种以茄尼醇为基础的药物传递系统增强癌症治疗效果和协同效应可归因于药物载体的固有治疗特性。

4 结语

纳米载药系统在难溶性药物的运载中展现出优越的性能和应用前景，因而备受关注。然而，载体的大量使用必将导致体内的蓄积毒性。自身具有药理活性的载体兼具药物载体和治疗双重作用，则能够最大限度地提高癌症治疗的效果且降低系统毒性，成为一类新型的药物载体。本文主要围绕具有丰富药理活性的茄尼醇及其衍生物构筑新型的胶束纳米给药系统论述，鉴于临床癌症药物的复杂性，将继续关注并研究相关新兴功能纳米粒子的药物递送，研究出更具适用性和更好的联合疗法策略。