组织细胞性坏死性淋巴结炎合并无菌性脑膜炎1例并文献回顾

裴学玉，徐春华，池云，胡志亮

组织细胞性坏死性淋巴结炎又被称为菊池病，日本学者菊池和藤本于1972年首次报道，是临床上较为罕见的非肿瘤性自限性疾病，属于淋巴结反应增生。主要表现为浅表淋巴结肿大、发热、和白细胞减少，确诊需依靠病理检查，病理改变为淋巴细胞变性、坏死、部分细胞母细胞化、组织细胞增生，但无中性粒细胞浸润［1］。菊池病总体发病率低，症状、体征、化验检查结果无明显特异性，且临床医师对此病认知不足，容易误诊，故在此报告1例以无菌性脑膜炎为首发临床表现菊池病病人的诊治过程，并回顾相关文献，总结该疾病特点。

1 病例资料

1.1 一般资料 女性，14岁，因“高热12 d，头痛、呕吐7 d”于2022年6月10日入住南京市第二医院，病人12 d前无明显诱因下出现发热，热峰39.0 ℃，伴咽痛，自服退热药无改善，同时出现口腔多发溃疡，7 d前病人出现头痛，伴有恶心呕吐，6 d前至淮安市淮阴医院住院治疗，住院期间予完善血常规（2022-06-04）：白细胞3.55×109/L、中性粒细胞0.62、淋巴细胞0.29、血红蛋白138 g/L、血小板174×109/L，生化检测：总胆红素4.34 μmol/L、总蛋白67 g/L、白蛋白40 g/L、谷丙转氨酶28 U/L、谷草转氨酶29 U/L、肌酐47.2 μmol/L、尿酸209 μmol/L，C反应蛋白（CRP）4.55 mg/L，红细胞沉降率12 mm/h，肺炎支原体免疫球蛋白（Ig）M及IgG抗体均为阴性，结核抗体阴性，肥达反应阴性，腺病毒抗体IgM 阴性，降钙素原0.031 μg/L，白细胞介素-6为0.006 μg/L，脑电图、脑CT未见异常，胸部CT（2022-06-04）示：未见异常，肝胆脾胰B型超声未见异常。外院给予单磷酸阿糖腺苷（静脉滴注，300 mg，每天1次）抗病毒，炎琥宁（静脉滴注，160 mg，每天1次）清热解毒，病人体温无下降，2022-06-08停用单磷酸阿糖腺苷、炎琥宁，改为更昔洛韦（静脉滴注，0.25 g，每12小时1次）抗病毒，哌拉西林钠他唑巴坦钠（4∶1）（静脉滴注，2.5 g，每12小时1次）抗感染治疗。2022-06-09完善头颅磁共振成像（MRI）提示两侧额顶叶散在液体抑制反转恢复（FLAIR）序列高信号影，考虑炎性改变，脑脊液常规、生化、细菌培养未见异常，病人仍反复高热，伴恶心呕吐，查结核感染T细胞斑点试验为阳性，怀疑结核性脑膜炎，现为进一步明确诊断入住我科，病人既往体健，发病前无呼吸道感染、腹泻等感染性疾病史。

1.2 入院体格检查 体温39.5 ℃、脉搏110次/分、呼吸21次/分、血压96/57 mmHg，左侧颈部可触及多发肿大淋巴结，最大者大小约1.5 cm×1.5 cm，质硬、活动可、触痛，心、肺、腹未见异常。神经系统查体：高级皮质功能正常，颅神经、运动、感觉均未见异常，颈强直（颏胸距2横指），克尼格征、布鲁辛斯基征、巴宾斯基征阴性。

1.3 入院后辅助检查 血常规提示：白细胞2.65×109/L、中性粒细胞0.62、淋巴细胞0.30、中性粒细胞绝对值1.64×109/L、淋巴细胞绝对值0.79×109/L、血红蛋白128 g/L、血小板164×109/L，CRP 13.72 mg/L，生化检验提示：谷丙转氨酶17.2 U/L、谷草转氨酶36.7 U/L、乳酸脱氢酶455 IU/L、腺苷脱氨酶36 U/L、肌酐51 μmol/L、尿酸119 μmol/L，红细胞沉降率14 mm/h，降钙素原0.073 μg/L，白细胞介素-6 29.42 ng/L，铁蛋白462 μg/L，抗核抗体阴性，巨细胞病毒DNA未检出，EB病毒DNA为1 200拷贝/毫升，半乳甘露聚糖抗原试验（GM试验）0.41，1-3-β-D葡聚糖试验（G试验）＜10 ng/L，隐球菌夹膜抗原为阴性，血培养：阴性，T淋巴细胞绝对计数示：CD4+T淋巴细胞计数为254个/毫升，CD4/CD8 0.87。

1.4 治疗经过 入院后继续予更昔洛韦（静脉滴注，0.25 g，每12小时1次）经验性抗病毒治疗、哌拉西林钠他唑巴坦钠（4∶1）（静脉滴注，2.5 g，每12小时1次）抗感染治疗、复方脑肽节苷脂（静脉滴注，4 mL，每天1次）营养神经治疗、甘露醇（静脉滴注，25 g，每12小时1次）降颅压，经过治疗后病人体温无下降。于2022年6月12日突发周身皮疹，伴有瘙痒，考虑药物性过敏可能，暂停使用哌拉西林钠他唑巴坦钠及复方脑肽节苷脂，同时予甲泼尼龙琥珀酸钠（静脉滴注，40 mg，临时1次）脱敏治疗，后病人皮疹逐渐消退，体温降至正常。完善脑脊液化验送检宏基因组二代测序（mNGS）为热带念珠菌，序列数5，脑脊液常规、生化指标未见异常，脑脊液Gene-X-pert、抗酸染色、细菌、真菌培养、分枝杆菌培养均阴性，颈部淋巴结活检病理提示：淋巴结正常窦隙样结构存在，可见片状、融合性淋巴组织坏死伴淋巴细胞浸润，倾向急性坏死性淋巴结炎，特殊染色示：抗酸染色阴性、过碘酸雪夫染色阴性，巨细胞病毒染色阴性。通过病理结果明确诊断为菊池病，调整治疗方案为醋酸泼尼松龙片50 mg每天1次顿服，经过治疗后病人未再出现发热，头痛症状消失，随后办理出院，出院嘱托病人继续口服醋酸泼尼松龙片，每周减量5 mg，直至减量至无。

2 结果

随访至2022年8月10 日病人左侧颈部多发肿大的淋巴结基本消失，一般情况良好，病情无反复，无后遗症。

3 讨论

菊池病是一种良性自限性疾病，该病的典型发病年龄＜30岁，以亚洲年轻女性发病为常见。目前病因及发病机制尚不清楚，现被接受的观点为在致病因素的作用下T淋巴细胞介导的免疫应答过度反应［2］，目前广为研究的假说有：（1）病毒感染。国内研究显示，菊池病是病毒感染（EB病毒、巨细胞病毒、人疱疹病毒、人类微小病毒B19）诱发的免疫紊乱［3］，其中EB病毒在菊池病中研究最为广泛， EB病毒感染可以通过自身的核心抗原激活特异性细胞毒性T淋巴细胞，从而激活FAS/FASL等多种途径介导的细胞凋亡通道，引起菊池病［4］。本例病人血清学检测EB病毒DNA为1 200拷贝/毫升，考虑病人是由于EB病毒感染诱发引起菊池病。（2）自身免疫紊乱。菊池病病人常常合并系统性红斑狼疮等多种自身免疫性疾病，有报道提出抗核抗体阳性是菊池病进展为系统性红斑狼疮的危险因素［5-6］，本例病人抗核抗体阴性，暂未发现有自身免疫性疾病，后期仍需定期随访。（3）遗传易感性。菊池病多发于亚洲青年女性，通过对此群体研究发现，人类白细胞抗原Ⅱ基因中的DPA1*01和DPB1*0202等位基因在菊池病病人中出现频率较高［7］，有研究者认为原发性菊池病为常染色体或伴X染色体隐性遗传病［8］。

菊池病临床表现无特异性，确诊主要依赖于病理检查结果，菊池病病理分期分为增生期、坏死期、黄色期［9］。增生期表现为滤泡增生、组织细胞和淋巴细胞浸润，中性粒细胞和嗜酸性粒细胞缺失。坏死期表现为广泛的组织细胞核破裂（核碎裂）和多个坏死灶，淋巴结构保持完整。黄色期组织细胞呈泡沫状，坏死消退，在这些阶段，中性粒细胞和嗜酸性粒细胞缺乏，为坏死性淋巴结炎病理学特征［10］，本例病人颈部淋巴结活检见片状、融合性淋巴组织坏死伴淋巴细胞浸润，缺乏中性粒细胞和嗜酸性粒细胞，符合坏死性淋巴结炎病理学特征。

菊池病的典型临床表现为发热、白细胞减少、淋巴结肿大，通常累及颈部淋巴结，还可累及腋窝淋巴结，60%～90%的病人有颈后三角淋巴结肿大，淋巴结边界清楚、活动度好，有压痛［2］，可伴有其他不典型症状如寒战、盗汗、食欲下降、体质量减轻、呕吐、腹泻、关节及肌肉酸痛等［11］。部分病人可出现皮疹，皮疹可位于头面部、胸背部、四肢，呈荨麻疹、风疹、药疹样皮疹、全身性多形性红斑、丘疹及丘疹脓肿［12-13］。极少数病人可出现血液、骨髓、肺、浆膜腔、中枢神经系统多器官受累［14］，其中神经系统损害的菊池病病人仅有3%～10%［15-16］，神经系统损害中以无菌性脑膜炎发病的病人占比2.8%～9.8%［17］。因菊池病的发病与病毒感染相关，而病毒感染又是无菌性脑膜炎常见病因，故推测本例病人可能是由于EB病毒感染诱发免疫功能紊乱引起无菌性脑膜炎症状。病程中出现一过性皮疹，可能为药物过敏所致，也可能是菊池病病程发展中出现药疹样皮疹。郭欣等［18］报道过菊池病合并中枢神经系统损害头颅影像学受累部位可见T2和FLAIR序列高信号，有血管周围强化。本例病人完善颅脑MRI可见两侧额顶叶散在FLAIR高信号影，有中枢神经系统损害影像学表现，同时脑脊液常规、生化、细菌培养均未见异常，诊断为菊池病并发无菌性脑膜炎，予甘露醇降颅压、激素抗炎治疗后头痛、呕吐症状消失。值得注意的是脑脊液宏基因组二代测序中查到5条热带念珠菌序列，但病人血清G试验阴性，脑脊液培养未见真菌生长，故考虑背景菌污染可能性大，可见宏基因组二代测序尽管灵敏度高，仍须结合其他化验及临床，筛取对临床诊断有指导价值的信息。

由于菊池病可累及多种组织器官，临床表现多样，尤其以非典型症状起病更加大了鉴别诊断的难度，结合本例病人临床症状及异常化验指标，需与淋巴结核、淋巴瘤、传染性单核细胞增多症、细菌感染相鉴别。鉴别诊断思路如下：（1）病人高热，伴有头痛、呕吐等颅高压症状，外院化验血清结核菌素T细胞斑点试验阳性，查体可见左侧颈部淋巴结肿大，应与结核性脑膜炎相鉴别，我院复查血清结核菌素T细胞斑点试验阴性，淋巴结活检病理学结果不支持结核，未经抗结核治疗病人病情好转，予排除结核可能。（2）病人发热、淋巴结肿大，铁蛋白、乳酸脱氢酶（LDH）升高，需与淋巴瘤鉴别，病人对激素应答良好，外周血白细胞及淋巴细胞未见增高，淋巴结组织活检不支持该诊断。（3）病人发热、淋巴结肿大、咽痛，同时血清LDH、EB病毒DNA水平高，考虑传染性单核细胞增多症可能，但外周血白细胞偏低、无异型淋巴细胞，经更昔洛韦抗病毒治疗后效果不佳，排除该病可能。（4）病人有发热、淋巴结肿大伴压痛，入院查外周血白细胞、中性粒细胞正常，血培养阴性，抗生素治疗无效，可排除细菌感染。

菊池病属于自限性疾病，一般不需要特殊治疗，有临床症状且伴有淋巴结肿大或多器官受累的病人需要进行药物治疗［19］。菊池病应用抗生素治疗无效，对部分非甾体抗炎药物有效，对糖皮质激素治疗具有较高敏感性。排除其他感染情况下可尽早应用激素治疗来缓解症状，一般用泼尼松龙30～40毫克/次，1次/天，疗程4～6周，避免过早停药，降低复发率［20］。本例病人予口服醋酸泼尼松龙50 mg/d顿服，每周减量5 mg至无，头痛症状消失，颈部肿大淋巴结逐渐缩小，体温正常。值得注意的是目前菊池病仅有个案发生，国内没有统一的糖皮质激素治疗标准方案［21］，一般疗程较长，而糖皮质激素副作用较大，易并发感染，应注意预防。

综上所述，对临床上急性起病，以不明原因发热且伴有淋巴结肿大的病人要注意考虑菊池病可能，以脑膜炎为首发症状起病临床上常常容易误诊，除病原学及影像学检查外，应尽早完善淋巴结穿刺活检明确诊断，应用糖皮质激素治疗改善病人预后是治疗的关键。