多西他赛联合内分泌疗法治疗转移性激素敏感性前列腺癌的效果观察

张秀智

【摘要】  目的    研究多西他赛联合内分泌疗法治疗转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）的效果。方法    从东港市中心医院2016年1月—2018年6月診治的转移性激素敏感性前列腺癌患者中选出115例作为研究对象，以随机数字表法分组，对照组（n=57）给予内分泌疗法，观察组（n=58）在内分泌疗法的基础上给予多西他赛化疗。对比2组治疗效果。结果    观察组的治疗有效率为67.24%，高于对照组的43.86%（P<0.05）；观察组治疗后的血清前列腺特异抗原（PSA）水平低于对照组（P<0.05）；观察组治疗12个月后的PSA完全反应率为53.45%，明显高于对照组的33.33%（P<0.05）；2组不良反应发生率差异无统计学意义（P>0.05）；观察组的中位总体生存时间、中位PSA无进展时间、中位影像无进展时间均长于对照组（P<0.05）；观察组的1年生存率、2年生存率、3年生存率均高于对照组（P<0.05）。结论    多西他赛联合内分泌疗法治疗mHSPC疗效肯定，有助于抑制肿瘤进展，提高生存率，且安全性高，值得推广。

【关键词】  转移性激素敏感性；前列腺癌；内分泌疗法；多西他赛；生存率

中图分类号：R737.25        文献标识码：A

文章编号：1672-1721（2023）04-0051-03

DOI：10.19435/j.1672-1721.2023.04.017

前列腺癌（PC）是男性最常见的生殖系统恶性肿瘤之一，近年来发病率有所提高，已成为男性发病率最高的癌症类型之一。绝大多数局灶性前列腺癌能行根治性手术治疗或根治性放疗来达到满意的疗效，但是大部分患者初诊时已是局部进展或是远处转移，预后较差。由于PC具有雄激素依赖特征，雄激素剥夺疗法即内分泌治疗依然是转移性PC的主要治疗方法之一[1]，但是许多患者在治疗过程中会进展为转移性去势抵抗性前列腺癌，导致疾病难以得到有效的控制。近年来，随着新药不断研发成功，转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）的治疗药物也越来越多。国外多项著名的临床试验发现常规内分泌治疗与多西他赛、醋酸阿比特龙联合治疗能延长患者的生存期[2]。国际上各大指南和国内专家共识也开始推荐将内分泌治疗与多西他赛化疗联合方案作为mHSPC患者的一线标准治疗方案。本文选取115例mHSPC患者进行随机对照研究，进一步探究多西他赛与内分泌疗法联合治疗的临床效果，报道如下。

1    资料与方法

1.1    一般资料    选取东港市中心医院2016年1月—2018年6月诊治的mHSPC患者115例作为研究对象。纳入标准：（1）经临床检查确诊为前列腺癌，且经MRI、骨ECT等检查诊断为mHSPC；（2）既往仅接受单纯内分泌治疗或骨痛对症治疗；（3）知情同意研究。排除标准：（1）既往接受过前列腺癌根治术者；（2）既往接受原发灶放疗的患者；（3）合并其他原发恶性肿瘤者；（4）既往接受过新型内分泌治疗者。根据随机数字表法分为2组。对照组57例，年龄55～78岁，平均年龄（68.4±3.4）岁；Glesaon评分：≤7分19例，8分10例，≥9分28例；肿瘤高负荷24例，低负荷33例。观察组58例，年龄52～79岁，平均年龄（68.7±3.5）岁；Glesaon评分：≤7分17例，8分13例，≥9分28例；肿瘤高负荷25例，低负荷33例。2组一般资料差异无统计学意义（P>0.05），有可比性。

1.2    方法    对照组患者给予内分泌疗法，口服比卡鲁胺50 mg/次，每日1次；皮下注射戈舍瑞林3.6 mg/次，每月1次。观察组：在对照组内分泌治疗基础上给予多西他赛化疗，静脉滴注多西他赛75 mg/m2，d1。21 d为1个周期，连续治疗6个周期。每次应用多西他赛前的12 h、3 h、1 h，分别给患者口服地塞米松7.5 mg/次。若伴有骨转移，则给予双磷酸盐类药物治疗。2组患者治疗期间，每3周进行1次前列腺癌特异性抗原（PSA）检测，每3个月进行1次影像学评估和复查，判断是否存在影像学进展。

1.3    观察指标    （1）疗效：于化疗6个周期后进行疗效判定，完全缓解：病灶完全消失，且维持时间4周以上；部分缓解：病灶的长径之和缩短30%以上，维持4周以上；稳定：病灶长径之和有所缩短，但不足30%，或是有所增加，增加不足20%；进展：病灶长径之和增加20%以上。有效率=完全缓解率+部分缓解率。（2）血清PSA水平：治疗前后分别采集外周静脉血3 mL，采用化学发光免疫法检测血清PSA水平，同时记录治疗12个月后的PSA完全反应率（当连续2次检测且至少间隔4周，PSA<0.2 ng/mL即为PSA完全反应）。（3）不良反应发生率：主要包括中性粒细胞减少、恶心呕吐、肝功能损害等。（4）生存时间：记录2组患者的中位总体生存时间（OS，从治疗开始到死亡的时间或到末次随访时间）、中位PSA无进展生存时间（PSA-PFS，从治疗开始到PSA进展的时间，当每隔1周检测血清PSA水平，连续3次PSA水平持续升高，且较基础值升高50%以上，PSA>2 ng/mL即为PSA进展）、中位影像无进展生存时间（rPFS，从治疗开始到影像学进展的时间，当影像学检查中发现新发病灶，包括骨扫描提示至少有2处新发骨转移病灶均为影像学进展）。（5）生存率：记录随访1年、2年、3年的生存率。

1.4    统计学方法    使用SPSS 23.0统计学软件进行数据分析，计量资料以x±s表示，行t检验，计数资料行χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2    结果

2.1    2组治疗有效率比较     观察组患者的治疗有效率明显高于对照组（P<0.05），见表1。

2.2    2组血清PSA水平及PSA完全反应率比较    治疗前2组血清PSA水平差异不明显（P>0.05）；观察组患者治疗后的血清PSA水平明显低于对照组（P<0.05），见表2。治疗12个月后，观察组患者的PSA完全反应率为53.45%（31/58），对照组的PSA完全反应率为33.33%（19/57），差异有统计学意义（χ2=4.733，P=0.030）。

2.3    2组不良反应比较    治疗期间，对照组患者中共出现32例不良反应，发生率为56.14%；观察组患者中共出现28例不良反应，发生率为48.28%，差异无统计学意义（P>0.05）；2组的不良反应分级均为Ⅰ～Ⅱ级，未出现严重不良反应，见表3。

2.4    2组生存时间比较    观察组患者的中位总生存时间、中位PSA无进展时间、中位影像无进展时间均明显长于对照组（P<0.05），见表4。

2.5    2组生存率比较    观察组患者的1年生存率、2年生存率和3年生存率均明显高于对照组（P<0.05），见表5。

3     讨论

持续性的雄激素剥夺疗法（ADT）一直是转移性前列腺癌的基础治疗方案，而化疗是前列腺癌患者出现去势抵抗后的二线治疗方案。在我国，对于mHSPC患者的治疗，内分泌治疗依然占主导地位，其通过抑制和降低雄激素活性来抑制前列腺肿瘤细胞的生长，从而阻止肿瘤进展[3]。但是在长期的内分泌治疗下，前列腺肿瘤细胞逐渐适应低或无雄激素的内环境，导致病情进展。单独的内分泌治疗疗效十分有限，有必要研究更为有效的综合治疗方案以延长患者的生存期。早在二十多年前就有研究提出在ADT治疗的基础上联合细胞毒性化疗药物治疗是否能为患者带来获益。近年来，许多临床试验发现ADT治疗与化疗联合应用能延长患者的生存期。SWOG-9961、TAX-327兩项大规模的随机对照研究结果发现：多西他赛化疗能延长mHSPC患者的中位生存期，提高PSA缓解率[4-5]。于是越来越多的学者认为可将多西他赛化疗作为mHSPC患者的一线标准治疗方案。近年来也有几项大规模的随机对照研究指出内分泌治疗联合多西他赛化疗方案能使mHSPC患者获益，尤其是高肿瘤负荷患者的获益更明显。

多西他赛是有丝分裂抑制剂，属于紫杉类化合物抗肿瘤药物，通过微管/微丝蛋白系统来抑制肿瘤细胞增殖，直接作用于AR信号通路来影响血清PSA表达[6-7]。因此，多西他赛在晚期前列腺癌患者中应用是可行的。田齐星等[8]人的回顾性研究发现，对于nHSPC患者，初诊时的肿瘤负荷、中性粒细胞淋巴细胞比率（NLR）和总胆固醇水平都会影响到多西他赛化疗的有效性，可作为多西他赛化疗有效性的预测指标应用。徐佩行[9]的一项前瞻性单臂、单中心Ⅱ期临床研究结果发现：内分泌治疗联合多西他赛化疗治疗高肿瘤负荷mHSPC患者的6个月PSA反应率为30.9%，12个月PSA反应率为25.5%，1年PFS率为66.5%，近期疗效肯定，但是远期疗效还有待观察。

本次研究结果显示：观察组的近期治疗有效率高于对照组，中位OS、中位PSA-PFS、中位rPFS均长于对照组，1年生存率、2年生存率、3年生存率均高于对照组（P<0.05）。与单独的内分泌治疗相比，多西他赛化疗联合内分泌疗法能有效抑制肿瘤繁殖，延长患者的生存期，与国际大规模随机对照研究以及国内的相关研究结果相似，证明多西他赛化疗能给mHSPC患者带来更大获益，延长生存期。

PSA的动态变化是预测前列腺癌病情进展的重要血清学指标，PSA值越小，疾病进展越慢。一般情况下将血清PSA水平快速下降作为前列腺癌细胞死亡比例更高的预示指标，因此患者有更高的存活率。陈坦等[10]的回顾性研究指出：在mHSPC患者治疗期间，监测PSA值变化可作为预后的独立预测因素应用，与患者的进展期、OS有密切关系。本文结果显示：观察组治疗后血清PSA水平低于对照组，且治疗12个月后PSA完全反应率高于对照组（P<0.05）。多西他赛联合内分泌治疗能促进血清PSA水平快速下降，能更早更彻底地杀伤肿瘤细胞，从而改善患者预后，提高患者的生存率。

在安全性方面，多西他赛使用中最常见的不良反应是血液系统毒性反应，其中中性粒细胞减少最为常见，一般使用粒细胞刺激因子治疗后能很快得以纠正。但发生中性粒细胞减少的患者易并发感染，免疫力下降，因此在使用多西他赛治疗过程中还需加强对患者不良反应的监测[11-12]。本次研究中，2组的不良反应发生率差异无统计学意义（P<0.05），且不良反应主要为Ⅰ～Ⅱ级反应，提示多西他赛化疗的安全性较高，患者对化疗的耐受性较好。

综上所述，多西他赛联合内分泌疗法治疗转移性激素敏感性前列腺癌的效果确切，有助于提高近期疗效，抑制肿瘤进展，延长患者的生存期，且安全性较高，值得推广。

参考文献

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（收稿日期：2022-11-14）