CT 增强联合外周血炎症指标诺模图术前诊断肾透明细胞癌WHO/ISUP 分级

刘厚军 黄国权 张虎 徐家军 谢闵 刘欢

肾细胞 癌（renal cell carcinoma，RCC）临床常见［1］，肾透明 细胞癌（clear cell RCC，CCRCC）占RCC 70%～80%［2］，是最常见亚型。2016 年世界卫生组织（World Health Organization，WHO）/国际泌尿病理学会（International Society Of Urological Pathology，ISUP）推荐采用新的分级系统进行病理分级［3］，该系统可重复性好，更加客观，与临床预后分层相关性更强［3,4］，治疗前准确诊断，对治疗决策实施和预后判断意义重大。

CT 增强是肾肿瘤一线影像学检查方法，在肿瘤诊断、RCC 分期中价值较高、运用广泛［5］。CT 征象、CT 定量参数值如包膜不完整、瘤内血管、肿瘤大小、实质期CT 净增值等在WHO/ISUP 高、低级别CCRCC 中存在差异［6,7］。外周血中性粒细胞、淋巴细胞和血小板参与全身炎症反应，基于三者的衍生炎症指标和WHO/ISUP 分级类似，与RCC 预后相关［8,9］。有证据显示［10］，中性粒细胞/淋巴细胞比值（neutrophil-to-lymphocyte ratio，NLR）与RCC较高的T 分期和肿瘤坏死相关，NLR 和公认的预后标志物结合，可提高预后判断的准确性。最近一项涉及6887 名RCC 患者的研究显示［11］，系统免疫炎症指数（systemic immune-inflammation index，SII）水平高，RCC 患者总 体生存率低（HR：1.45，P ＜0.001）、病理分级高（RR：1.54，P=0.004）、肿瘤分期高（RR：1.67，P=0.045）。CT 增强、外周血炎症指标均与RCC 病理分级相关。本研究收集经手术病理证实的144 例CCRCC 患者资料，探讨术前CT增强联合外周血炎症指标诊断CCRCC WHO/ISUP分级的价值，并构建诺模图，旨在找寻更加直观实用的诊断方法。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性搜集2017 年2 月—2023 年2 月于皖南医学院第二附属医院和芜湖市第二人民医院行手术治疗的144 例CCRCC 患者资料。纳入标准：1) 术前均行CT 增强和外周血常规检查，资料完整；2）术前未行穿刺活检或针对性治疗；3）术后诊断为CCRCC，并行WHO/ISUP 分级。排除标准：1）合并其他恶性肿瘤，遗传或多发性CCRCC；2）肿瘤实性成分少，无法进行准确测量；3）合并急慢性炎症、血液或免疫系统疾病。登记患者年龄、性别、肿瘤发生部位。病理科医师根据WHO/ISUP 分级标准分析CCRCC 根治术后组织切片，并做出最终病理分级（1～4 级）的诊断，本研究根据术后病理将1～2 级划为低级别组（106 例）；3～4 级归为高级别组（38 例）。

1.2 检查方法

使用GE Light Speed 16 排、GE Optima 680E 64排、Philips Brilliance 128-iCT 或Philips Brilliance 256-iCT 扫描仪完成检查。患者仰卧，头先进，双臂上举，扫描前行呼吸训练，扫描范围从胸11 椎体下缘至腰1 椎体下缘，若肿瘤超出所扫区域则需进行加扫。采用自动管电流调控技术（Z-DOM），设定管电流基准值120 mAs，层厚5 mm，层间距5 mm，依次进行平扫、增强扫描，增强采用双筒高压注射器，按1.0 mL/kg 体重向肘静脉留置针内以流率2.5～3.5 mL/s 注入非离子型对比剂（碘浓度280～320 mg I/mL），再追加生理盐水30 mL。肾皮质期延迟25～40 s，肾实质期延迟70～90 s。

1.3 图像分析与数据获取

两名10 年以上影像诊断经验的放射科医师采用盲法阅片，经协商达成一致意见。观察内容包括：1）形态：圆形或椭圆形被认定为形态规则，边缘分叶视为形态不规则；2）边缘：肿瘤与肾脏或肾周脂肪交界面不清晰，或肿瘤包膜连续性中断视为边缘模糊；3）瘤内血管；4）瘤周血管；5）癌栓；6）出血；7）坏死；8）钙化。在PACS 工作站进行数据测量，测量肿瘤前后径、左右径、上下径；平扫、皮质期、实质期肿瘤实性部分CT 值；皮质期、实质期患侧肾脏的皮质CT 值。测量时需综合多时相图像，肿瘤实性部分兴趣区（region of interest，ROI）尽量放大，并避开坏死、出血、钙化、边缘及血管等；ROI 在平扫、皮质期和实质期放置于相同部位。若观测者间测量值变异小于10%，则将平均值视作最终结果；变异大于等于10%，则判定观测者间存在分歧，两位医生需重新达成共识［12］。各测量值公式如下：

外周血常规检查于术前1 周内完成，记录每位患者中性粒细胞、淋巴细胞、血小板计数，并计算NLR、血小板/淋巴细胞比值（platelet-to-lymphocyte ratio，PLR）和SII。

1.4 统计学分析

采用SPSS 23.0、R（4.1.2）软件进行统计分析。计数资料采用χ2检验。定量资料先行正态性检验，正态分布指标以表示，采用独立样本t 检验进行组间比较；非正态分布指标以M50（P25，P75）表示，组间比较采用秩和检验。多因素Logistic 回归筛选独立预测因子并构建联合模型；采用受试者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲线下面积（area under curve，AUC）评估各独立预测因子和联合模型效能；DeLong 检验用于比较联合模型与各独立预测因子AUC 值间的差异。校准曲线评价模型校准度；5 折交叉验证评估模型稳定性；决策曲线评估模型临床净获益。P＜0.05 视为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 高低级别CCRCC 观测指标单因素分析

CCRCCWHO/ISUP 1 级24 例，2 级82 例，3 级33 例，4 级5 例（图1、2）。高级别与低级别组间观测指标：大小、边缘模糊、皮质期CT 值、皮质期净增值、皮质期强化率、实质期CT 值、实质期净增值、实质期强化率、NLR、SII 间有统计学差异（P＜0.05）（表1）。

表1 高级别和低级别CCRCC 观测指标组间比较

2.2 高低级别CCRCC 多因素Logistic 回归分析

CCRCC WHO/ISUP 分级为因变量，自变量为CT 增强、外周血炎症指标有统计差异的观测指标（P＜0.05）；多因素Logistic 回归分析共筛选出4 个独立预测因子，分别是大小（OR=1.681，95%CI：1.160～2.435，P=0.006）、边缘模糊（OR=5.549，95%CI：1.805～17.063，P=0.003）、皮质期强化率（OR=2.577，95%CI：1.624～4.084，P＜0.001）、SII（OR=1.189，95%CI：1.066～1.325，P=0.002）。

2.3 模型构建和诊断效能分析

构建独立预测因子：大小、边缘模糊、皮质期强化率和SII 单独诊断模型和联合诊断模型（图3a），绘制诺模图（图3b），诺模图AUC 为0.910（95%CI：0.862～0.958，P＜0.001），诊断效能优于各单变量（均P＜0.05）（表2）。校准曲线表现出了较高的校准度（图3c）。5 折交叉验证（图4）平均AUC 为0.896，与诺模图AUC 值基本相符。决策-曲线分析：预测概率在0～1 时临床有获益（图5）。

表2 独立预测因子和诺模图诊断效能分析

图3 诺模图的构建。a)大小、边缘模糊、皮质期强化率、SII 及诺模图术前诊断CCRCC WHO/ISUP 分级的ROC 曲线；b)预测模型诺模图，该图展示第42 位患者，总得分243，诺模图诊断其高级别CCRCC 概率为1.89%，实际该患者是低级别CCRCC，诊断结果与实际符合；c)诺模图校准曲线。图4 5折交叉验证。平均AUC 为0.896。图5 决策-曲线。预测概率在0～1 时临床有获益。

3 讨论

WHO/ISUP 低级别和高级别CCRCC 治疗策略和预后存在显著差异，术前正确诊断可指导临床决策，意义重大。研究表明，高级别CCRCC 具有更强的生物学攻击性，更差的生存率和更高的术后复发风险［13］。本研究结果表明，CT 增强、外周血炎症指标可用于术前诊断CCRCC WHO/ISUP分级；大小、边缘模糊、皮质期强化率和SII 是该分级的独立预测因子。诺模图可将结果可视化，在疾病诊断、严重程度评估、预后判断等方面有大量工作总结［14-16］。本研究采用CT 增强和外周血炎症指标构建CCRCC WHO/ISUP 分级的术前诊断模型，诺模图AUC 为0.910，诊断效能优于各单变量（均P＜0.05），敏感度达92.1%，临床价值较高，稳定性良好，有明确临床获益。

肿瘤大小是肿瘤治疗评估重要指标之一，实体肿瘤的影像学径线测量结果较为可靠。研究表明［17］，高级别CCRCC 最大径（63.21 mm）明显大于低级别（42.35 mm）（P＜0.01）。本研究采用肿瘤平均直径（即大小）进行高低级别CCRCC 组间比较，也得到一致结论，笔者分析认为，CCRCC 分级高，一般恶性度更高，生长更快，体积更大，大小可定量反映侵袭性CCRCC 快速生长的生物学特点。

大多数CCRCC 膨胀性缓慢生长，肿瘤和周围组织交界面可产生炎症反应，导致纤维结缔组织增生，形成假包膜，假包膜不仅能限制CCRCC生长、扩散；还可为CCRCC 手术切除提供重要组织学标志。众所周知，CT 增强假包膜直接显示率不足，王佳妮等［18］研究发现，CT 增强在自身免疫性胰腺炎中假包膜显示率为57.58%，MRI 为77.14%。边缘模糊间接反映CCRCC 生长突破假包膜限制，或CCRCC 浸润性快速生长，未形成假包膜，上述种种均提示CCRCC 高侵袭。Xv 等［6］研究结果表明，包膜不完整（OR=4.57，P ＜0.001）为CCRCC 高分级独立预测因子，与本研究变量边缘模糊（OR=5.549，P=0.003）得出的结论基本一致。

CT 增强定量参数可反映肾脏和CCRCC 血供特点，并间接反映CCRCC 微血管密度（microvessel density，MVD）［19］，一般而言，肿瘤血管性越强血供越丰富，CT 增强越显著。本研究中，CCRCC 高分级组CT 增强定量参数低于低级别组（均P＜0.05），分析原因可能是高级别CCRCC 中存在更多的组织坏死，这些坏死区内肿瘤MVD 降低，血管性降低，血供减少，在CT 增强中呈相对低强化。Yi 等［7］研究发现高级别CCRCC 实质期净增值小于低级别组（38.76 比49.66，P=0.001），与本研究类似。本研究结果表明，皮质期强化率（OR=2.577，P＜0.001）是诊断CCRCC 分级的最佳定量参数，AUC 为0.806，可能原因为患肾皮质和CCRCC 血供一致，利用肾皮质增强代表碘负荷参考可纠正CCRCC 增强的固有偏差。Zhu 等［12］在CCRCC Fuhrman 分级研究中证实，皮质期强化率优于其他CT 定量参数，诊断该分级的AUC 最大，（AUC 为0.926），与本研究结果基本一致。

炎症反应在炎-癌转化、肿瘤进展、侵袭转移等时期均发挥重要作用。肿瘤形成、生长过程中，大量炎症细胞及其释放物（炎性因子）浸润肿瘤间质，同时多伴有外周血炎症指标一系列改变［20］。本研究发现，SII（OR=1.189，P=0.002）是CCRCC 高分级的独立预测因子，原因可能为：1）血管内皮生长因子、白介素-18、基质金属蛋白酶等中性粒细胞分泌物可直接作用于肿瘤细胞，促进其生长［8］，CCRCC 侵袭性越高，上述物质需求量越大，进而导致中性粒细胞数量升高；2）血小板产生的细胞因子不仅可促进肿瘤血管生成，还可降低自然杀伤细胞活性，导致肿瘤细胞清除减缓［21］，最终使肿瘤快速生长、侵袭；3）淋巴细胞释放的细胞因子可诱导肿瘤细胞凋亡，还可启动人体免疫应答，从而抑制肿瘤增殖、生长［22］。中性粒细胞和血小板增多，淋巴细胞减少，上述外周血细胞计数共同变化，导致SII 值增大，SII 和NLR、PLR 均可代表人体全身炎症反应，SII综合了3 个指标的变化，被认为是较可靠的炎症指标定量参数。Tang 等［23］比较了NLR、PLR、SII 等炎症指标与RCC 术后总生存率的关系，结果发现SII表现出最佳预测性能，与本研究诊断CCRCC WHO/ISUP 分级的结果类似。

本研究的不足：1）虽然病例来自两个中心，样本量仍偏少，CCRCC 高级别占比低，可能造成选择偏倚；2）未纳入其他亚型RCC，CT 增强、外周血炎症指标与其他亚型RCC 组织病理学间的关系还需进一步深入研究。

总之，基于CT 增强、外周血炎症指标构建的诺模图可用于术前诊断CCRCC WHO/ISUP 分级，并能将结果可视化，对CCRCC 治疗决策有重要参考价值。