西维来司他钠治疗COVID-19相关急性呼吸窘迫综合征重症患者的疗效：一项回顾性、单中心、队列研究

罗 敏，胡鸿彬，孙烨，赵新，曾振华，刘易林，武钢

南方医科大学南方医院1急诊科，3重症医学科，广东 广州 510515；2粤北人民医院重症医学科，广东 韶关512000

新型冠状病毒（COVID-19）于2019年被首次报道并传播迅速，被WHO 定义为大流行疾病。虽然COVID-19感染是一种多系统疾病，但肺部是其感染和损伤的主要器官。COVID-19可导致病毒性肺炎甚至是急性呼吸窘迫综合征（ARDS）［1］。据报道，2020 年COVID-19住院患者的ARDS发病率为15.6%～31%，这表明肺部的损伤率高于其他器官［2-5］。但是，对ARDS有效的治疗药物仍然极为有限［6］。

ARDS的主要病理生理特征包括持续炎症，肺泡内皮和上皮屏障的破坏，以及中性粒细胞和血小板的大量激活。ARDS和急性肺损伤（ALI）这两个词可以互换使用，尽管美国-欧洲共识会议委员会在1994年制定了共识，将它们描述为不同的定义：ALI 的低氧血症没有ARDS严重［7］。既往小样本的临床研究表明，全身炎症反应综合征（SIRS）患者中血浆中性粒细胞弹性蛋白酶水平高，极易发生ARDS［8］，因为来自中性粒细胞的弹性蛋白酶会诱发血管内皮细胞的损伤，增加血管的通透性，这一机制在ARDS的发生和发展中起着重要作用［9］。西维来司他钠是一种选择性的中性粒细胞弹性酶抑制剂［10］。一项临床研究表明，西维来司他钠可以降低脓毒症动物血清中白细胞介素-1β（IL-1β）和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）的水平，并减少炎症细胞的浸润和激活［11］。然而，在临床研究中西维来司他钠治疗ARDS的疗效仍有争议。西维来司他钠于2020年被国家医药产品管理局批准进入中国（H20203093），用于治疗脓毒症相关ARDS。一项来自中国单中心的回顾性队列研究显示，应用西维来司他钠与改善氧合、缩短机械通气时间、缩短ICU停留时间以及减少脓毒症ARDS患者的总住院费用有关［12］。但到目前为止，西维来司他钠是否对COVID-19相关的ARDS患者有益尚不清楚。因此，我们进行了一项单中心回顾性队列研究，探讨西维来司他钠治疗对COVID-19相关ARDS患者临床结局的影响。

1 资料和方法

本研究为单中心、回顾性、观察性研究。该研究得到了南方医院伦理委员会的批准（NFEC-202304-K12）。

1.1 研究设计与对象

本研究纳入了2022年12月～2023年1月期间入住南方医科大学南方医院重症医学科并明确诊断为COVID-19［13］和ARDS［14］的成年患者。

根据柏林定义对ARDS患者的定义［14］：（1）明确诱因下（1周内）出现的急性或进展性呼吸困难，即突然发生呼吸窘迫或新发呼吸症状加重在1周之内；（2）胸部X线平片/胸部CT显示双肺浸润影，不能完全用胸腔积液、肺叶/全肺不张和结节影解释；（3）低氧血症，根据氧合指数（PaO2/FiO2）确立急性呼吸窘迫综合征诊断，并将其按严重程度分为轻度、中度和重度3 种。轻度ARDS 患者：200 mmHg＜PaO2/FiO2≤300 mmHg；中度ARDS 患者：100 mmHg＜PaO2/FiO2≤200 mmHg；重度ARDS患者：PaO2/FiO2≤100 mmHg。研究排除了怀孕或哺乳期的患者、对西维来司他钠的成分或防腐剂过敏的患者、或整个住院时间少于24 h的患者。

1.2 数据收集

从南方医院医疗系统中提取入组患者入ICU 24 h内以及出院当天的数据，包括年龄、性别、合并症、急性生理和慢性健康评估II（APACHE II）评分、抗病毒和血管活性药物使用、生命体征、动脉血气分析、实验室指标、液体平衡、机械通气、俯卧位通气、持续肾脏替代治疗（CRRT）、体外膜肺氧合（ECMO）的使用情况。同时，从医疗系统中分别提取了第1、3、7天的CRP、PCT、IL-6和氧合指数值。还收集了西维来司他钠（上海惠伦江苏制药有限公司，中国上海）的信息，包括药物名称、剂量、途径、开始和结束时间。

1.3 主要终点

本研究的主要终点是院内死亡率。次要终点包括总住院时间、ICU住院时间、氧合指数值以及炎症指标，包括CRP、PCT和IL-6。

1.4 统计学方法

考虑到临床数据的非正态分布，本研究中的连续变量均以中位数[IQR]表示，组间差异采用Mann-Whitney检验。分类变量用数量和百分比表示，组间比较采用卡方检验或费希尔精确检验。

为了评估西维来司他钠治疗与COVID-19 相关ARDS患者结局之间的关联，我们采用倾向性评分匹配（PSM）。本研究采用Logistic回归模型，纳入入组患者的人口学特征、病史、体格检查、检测结果、治疗措施等与预后相关的协变量，进行倾向性得分值的计算。并通过最邻近匹配，使用0.25的卡尺值，按1∶2的比例进行匹配。使用PS得分的共同支持域和标准化平均差异（SMD）以评估比较匹配样本中治疗组和非治疗组协变量的分布相似性（图S1和S2）［15］。

Cox回归模型用于估计西维来司他钠的给药与死亡结局之间的关系，调整单变量分析中P＜0.05选择的混杂变量以及我们团队的临床专业知识判断的潜在混杂因素。线性回归被用来评估使用西维来司他钠与ICU和总住院时间的关系。单因素方差分析（ANOVA）用于不同组别和不同测量时间的配对比较，经Bonferroni校正后P＜0.0167时差异被认为具有统计学意义。所有统计分析使用R 4.0.2软件进行，其余当P＜0.05时差异被认为有统计学意义。

2 结果

2.1 患者基线特征

在研究期间，344名重症患者被诊断为COVID-19相关ARDS（图1）。根据纳排标准排除患者后，199名重症患者被纳入分析。其中35名患者接受了西维来司他钠（西维来司他钠组），164名患者没有接受西维来司他钠（对照组）。在PSM之后，35名接受西维来司他钠的患者与70名未接受西维来司他钠的患者进行了匹配。

图1 COVID-19合并ARDS患者的入组流程图Fig. 1 Enrollment process of COVID-19 patients withARDS.

西维来司他钠组和对照组匹配前后的基线特征显示在表1和表2中。在表2中，比较了匹配的患者特征，并提供了所有协变量的SMD。匹配后，两组之间的基线情况很平衡，所有变量的SMD都小于10%（图2）。

表1 两组COVID-19相关ARDS重症患者在进行倾向性得分匹配前的临床特征Tab.1 Clinical characteristics between two groups in critically ill patients with COVID-19 before propensity score matching

表2 两组COVID-19相关ARDS重症患者在进行倾向性得分匹配后的临床特征Tab.2 Clinical characteristics between two groups in critically ill patients with COVID-19 after propensity score matching

图2 COVID-19合并ARDS患者感染指标与氧合指数的变化Fig. 2 Infection-related indicators and oxygenation index of COVID-19 patients withARDS.

在PSM之前，与对照组相比，入院时西维来司他钠组的PaO2/FiO2较低，而在PSM之后没有观察到明显的差异。两组在APACHE II评分和合并症比例方面也没有统计学差异。在PSM前，西维来司他钠组使用机械通气和俯卧位通气的情况更常见（表1）。此外，两组在PSM后使用机械通气和血管活性药物、CRRT和ECMO方面也没有统计学差异（表2）。

2.2 西维来司他钠与COVID-19相关的ARDS患者的临床结局之间的关系

Cox 回归分析被用来探讨两组院内死亡率的差异。在PSM后的队列中，进一步调整了与死亡率相关的可能的混杂因素后，结果发现西维来司他钠的使用与生存率无关（P=0.81，表3）。此外，COVID-19 相关的ARDS患者在ICU和总住院时间上也没有发现明显的差异（表3）。

表3 西维来司他钠治疗与COVID-19相关ARDS重症患者临床结局之间的关系Tab.3 Association between sivelestat sodium administration and clinical outcomes ofARDS patients with COVID-19

与PSM 匹配前的结果类似，西维来司他钠与COVID-19相关ARDS患者的院内生存率的提高无关（P=0.36，表3）。此外，西维来司他钠也与ICU（P=0.39）和医院（P=0.68）的住院时间延长无明显相关性（表3）。

2.3 氧合指数和炎症指标的变化

西维来司他钠组第7 天的氧合指数比基线升高了60.15（95%CI，-109.5～96），对照组升高了51.00（95%CI，-78～125），组间差异没有统计学意义（P＞0.05，表4、图2）。

表4 西维来司他钠治疗对氧合指数以及感染指标间的的影响Tab.4 Effect of sivelestat sodium on oxygenation index and inflammation indicators

西维来司他钠组CRP 从基线到7 d 的变化中值为-51.97 mg/mL（95%CI，-152.52～-2.43），对照组为-62.33 mg/mL（95%CI，-125.30～-8.32）。两组之间的CRP变化没有显著差异（P=0.899）。分别比较西维来司他钠组和对照组从基线到1、3、7 d的IL-6变化水平，其组间差异均具有统计学意义（P=0.001；P=0.014；P=0.016）。

3 讨论

本研究在一个单中心的回顾性队列中探讨了西维来司他钠治疗对COVID-19相关ARDS重症患者可能带来的益处。本研究表明，在院内生存率、机械通气和氧合方面没有发现明显的差异。然而本结果也表明在COVID-19相关的ARDS患者中，使用西维来司他钠与血清IL-6水平的降低有关。据我们所知，这是迄今为止第一个探讨西维来司他钠在COVID-19相关的ARDS中应用的研究。

ARDS的发生在ICU中非常常见，以往的文献报道，10%～15%的入院患者和高达23%的机械通气患者均符合ARDS的标准［16-19］。ARDS是COVID-19患者的一种严重并发症［20-22］。一项关于COVID-19住院患者的全球文献调查显示，ARDS的发生率约为33%［22］。一项对7个欧洲国家10 815例COVID-19患者ARDS的荟萃分析显示，总体死亡率估计为39%［23］。在这项研究中，我们发现60.5%（208/344）的患者入住ICU，COVID-19合并ARDS的患者比例很高。我们中心的ARDS发病率增加的原因考虑如下。一方面，2022年12月～2023年1月COVID-19在中国的大流行造成医疗资源的相对短缺，大量轻症甚至重症患者滞留，部分转入专科ICU或普通病房，而只有真正的危重患者转入综合ICU。另一方面，可能是因为肺部是COVID-19更容易攻击的器官，这导致老年人或有潜在合并症的患者发生ARDS的概率要高得多。这次，我们收治到ICU的病人的中位年龄高达70岁，APACHE II评分高达24分。有61%的患者患有高血压，31%的患者患有糖尿病。

本研究发现，服用西维来司他钠对降低患者死亡率没有得出有益的影响。关于使用西维来司他钠降低ARDS的死亡率的报道也很少。2005年的一项研究表明［24］，西维来司他钠可以降低ICU中ARDS患者的死亡率。2017年，Kido 等［25］研究了西维来司他钠对ALI/ARDS患者死亡率的影响。共有4276名患者被纳入，其中1997名患者在入院7 d内接受了西维来司他钠治疗，2279名患者没有接受西维来司他钠治疗。在调整了混杂因素后，与非西维来司他钠组相比，西维来司他钠组的3个月死亡率显著降低（P＜0.002）。据我们所知，这是评估西维来司他钠对ALI/ARDS死亡率影响的最大研究［25］。相反，2004年一项国际多中心的STRIVE研究表明［26］，西维来司他钠的使用可能与死亡率的增加有关。总之，西维来司他钠对28 d全因死亡率这一主要终点没有影响。通过Kaplan-Meier 生存曲线显示，与安慰剂组相比，西维来司他钠治疗组的180 d全因死亡率有所增加（P=0.006）。然而，大多数研究表明，西维来司他钠与死亡率的降低之间没有关联性［27］。2010年日本的一项系统回顾和荟萃分析中进一步评估了西维来司他钠可能带来的益处。分析中包括了8项临床研究，结果显示28～30 d内的死亡率没有差异（相对风险为0.95，95%CI为0.72～1.26），表明西维来司他钠与死亡率的降低无关［27］。本研究没有发现西维来司他钠在COVID-19相关的ARDS人群中的生存获益。第1个原因可能是COVID-19后ARDS的病程可能太长。一些患者是通过基层医院转院的，这些医院可能经历了超过早期炎症反应阶段的长时间ARDS。第2个原因可能是西维来司他钠组的基线氧合指数低于对照组，表明西维来司他钠组的患者可能更严重。第3个原因可能是几乎所有的ARDS患者都接受了激素治疗，包括地塞米松（5～10 mg/d）或美沙酮（40 mg/d）。这些激素的主要作用是抑制炎症反应，这并不弱于西维来司他钠对IL-6的抑制作用，导致西维来司他钠在炎症方面的调节作用不明显，并且本研究证实西维来司他钠与感染相关标志物（CRP、PCT）水平的降低无关。最后，COVID-19的发展和结果与早期干预有关。确切的药物治疗如Paxlovid可能是早期管理的关键，对降低死亡率的影响远远超过西维来司他钠的治疗效果。此外，那些入住ICU的COVID-19相关ARDS患者病情危重，APACHEII评分中位数高达24分，预期死亡率超过50%，而西维来司他钠通过抑制中性粒细胞弹性蛋白酶的效果有限，难以逆转危重病情。

本研究没有证实西维来司他钠在减少机械通气天数和改善氧合方面可能带来的益处。2004 年的STRIVE研究也表明，西维来司他钠治疗组和对照组的平均无呼吸机时间分别为11.4 d和11.9 d（P=0.536），而且对PaO2/FiO2也没有影响［27］。此外，一项随机、双盲的小样本试验也探讨了西维来司他钠对ARDS患者的疗效，结果显示西维来司他钠并不影响患者生存期和机械通气的时间［28］。然而，后来的一些研究表明，西维来司他钠可以改善PaO2/FiO2，并显著减少机械通气时间［12,29,30］。目前的研究没有发现使用西维来司他钠与PaO2/FiO2改善之间有直接的关联。可能的原因如下：首先，通过基层医疗机构的层层筛查和治疗，那些COVID-19相关的ARDS被送入重症监护室的时间较晚，错过了西维来司他钠治疗的最佳窗口期，单靠西维来司他钠难以扭转疾病状态。其次，西维来司他钠的主要机制是抑制中性粒细胞弹性蛋白酶，但是中性粒细胞弹性蛋白酶是否在所有类型的ARDS患者中都有所增加，目前还不完全清楚。

值得注意的是，本研究发现，在大多数COVID-19相关的ARDS患者中，血清IL-6水平均有所升高，而西维来司他钠的使用与血清IL-6水平下降有关。中性粒细胞也是肺部可溶性IL-6受体（IL-6R）的重要来源［31］，IL-6等促炎症细胞因子水平的增加在ARDS的发展中起着关键的作用［9,32］。在一项随机、双盲、小样本的临床试验中，西维来司他钠被证明可以降低白细胞介素-6水平［28］。在该研究中，24 名ARDS 患者被随机分为常规治疗组和西维来司他钠[0.2 mg/(kg·h)]，两组均治疗14 d。在治疗后的24、48和72 h，西维来司他钠组的白细胞介素-6水平比对照组低［28］。与上述研究结果相似，本研究发现，与对照组相比，施用西维来司他钠与IL-6的下降存在明显的相关性。结果表明，许多与COVID-19相关的ARDS患者存在IL-6水平的升高，而西维来司他钠的给药与血清IL-6水平的降低有关。然而，这些降低似乎并不影响其他临床变量，如机械通气时间或生存率。尽管Chollet-Martin等［33］描述了ARDS期间中性粒细胞和肺泡间隙中的细胞因子之间的相互作用，但西维来司他钠降低细胞因子水平的机制仍然不明确［28］。

本研究也存在一些局限性。首先，受COVID-19大流行时间的限制，本研究的样本量比较小；其次，单中心研究存在偏差，大多数患者在入院时病情危重，或年事已高，或存在多种基础疾病，导致预期死亡率较高，使用西维来司他钠很难扭转患者的结局。因此，这一发现不能推广到所有COVID-19相关的ARDS患者中的用药；第三，在回顾性研究中很难保证ARDS患者的标准化治疗，如抗炎、抗感染药物的应用，以及没有翔实的规范和记录的ARDS集群治疗的实施。尽管进行了仔细的倾向性评分匹配和多变量分析，但不能完全排除残留的混杂因素。因此，由于变量缺失和显著的异质性，应谨慎考虑这些结果。在未来的研究中，需要在COVID-19患者的早期阶段研究西维来司他钠对ARDS的预防和早期治疗的影响，包括感染相关指标、氧合指数、多器官损伤和死亡率。

综上所述，本结果表明，在COVID-19 相关的ARDS患者中，西维来司他钠治疗对患者院内生存率、机械通气和氧合可能没有明显的益处。然而，西维来司他钠与COVID-19相关的ARDS患者血浆IL-6水平的降低有关。这一结论需要在未来通过大样本多中心随机临床试验加以验证。