体外膜氧合技术在儿童急性呼吸窘迫综合征中应用时机的探讨

2023-09-10陆国平

中国临床新医学 2023年7期

程晔, 陆国平

急性呼吸窘迫综合征(acute respiratory distress syndrome,ARDS)是由肺内原因和(或)肺外原因引起的,以顽固性低氧血症为显著特征的一种异质性临床综合征,是呼吸衰竭的常见原因,也是全球范围内导致患者高病死率的危重症[1-2]。

1 ARDS的流行病学与ECMO治疗ARDS的病理生理

最近的研究报告显示,重症监护病房(intensive care unit,ICU)住院患者中,成人ARDS发病率为10.4%,机械通气患者中发病率为23.4%[3];儿童急性呼吸窘迫综合征(pediatric acute respiratory distress syndrome,PARDS)的发病率为3.2%(95%CI:3.0%～3.4%),机械通气组为6.1%(95%CI:5.7%～6.5%)[4]。虽基于ARDS的集束化治疗方法已经应用多年且全球推广,但成人ARDS的病死率仍达29%～45%,儿童为22%～40%[5]。ARDS有着复杂的病理生理,其主要特点是严重的肺部炎症,弥漫性肺泡损伤及萎陷,肺血管通透性增加,非充气肺组织增加,导致肺顺应性降低,死腔增加,表现为严重低氧血症和二氧化碳潴留[6-7]。以传统呼吸机为主的治疗可产生人机不同步、气压伤和呼吸机相关的肺损伤等,导致治疗困难[8]。对于常规治疗无效的ARDS,指南和专家共识均提出了将体外膜氧合(extracorporeal membrane oxygenation,ECMO)技术作为挽救性治疗策略。ECMO的原理是将患者静脉血从腔静脉引出,经过氧合器充分氧合并排出二氧化碳,使静脉血变成动脉血,最终回输到动脉和(或)静脉系统,可直接替代肺的通气和(或)换气功能,让肺得到充分休息。同时,因ECMO支持降低了呼吸机的应用参数,最大程度减少了呼吸机相关性肺损伤的发生。虽然ECMO并非根治性治疗,但是通过向ARDS“买时间”,能保障脏器功能,过渡到抗感染和其他治疗起效。目前已有较多文献报道了成人ECMO能有效改善难治性低氧血症,提高患者生存率。特别自2009年甲型H1N1大流行以来,ECMO已成为广泛应用于成人严重ARDS(P/F≤60)的挽救性治疗措施[9-10]。根据体外生命支持组织(Extracorporeal Life Support Organization,ELSO)的发布数据,成人ARDS的救治成功率为63%。但PARDS应用ECMO的病例较少,ELSO近5年儿童肺内ARDS行ECMO治疗仅328例(同期成人为2 809例),救治存活率为65%。

2 ARDS中ECMO应用的难点问题

ARDS病因具有多样性(肺内、肺外ARDS的治疗策略不同),并且ECMO使用相对复杂(包括精准的干预时机、精细化和个体化管理等),这些因素均影响着ECMO治疗ARDS的成功率。明确的ECMO干预时机,可能是目前争议最多的一个问题。ECMO红宝书中也提出:触发时机的不确定使得ECMO对于严重ARDS的应用受到了限制。

3 成人ARDS中ECMO应用时机的研究

对于成人ECMO干预时机有专门研究。Hubmayr和Farmer[11]提出的时机为:FiO2>90%,PaO2/FiO2<80 mmHg,且肺损伤评分(Murray评分)达3～4分。Ferguson等[7]提出的时机为:呼吸机平台压(Pplat)>32 cmH2O且FiO2=100%,SpO2<90%或血pH<7.2。欧洲危重病医学会(European Society of Intensive Care Medicine,ESICM)2023年最新发布的ARDS指南[12]强烈推荐,成人严重ARDS(中度证据等级),包括由COVID-19感染导致的ARDS(弱证据等级),行ECMO治疗的时机参考ECMO挽救严重ARDS肺损伤(ECMO to rescue lung injury in severe ARDS,EOLIA)试验中采用的时机,即PaO2/FiO2<50 mmHg超过3 h,或PaO2/FiO2<80 mmHg超过6 h,或血pH<7.25并伴PaCO2≥60 mmHg超过6 h,并且呼吸频率增至35次/min和Pplat≤32 cmH2O。指南认为EOLIA试验有着充分的临床同质性,可以进行Meta分析。分析发现,与常规机械通气相比,接受静脉-静脉体外膜氧合(veno-venous extracorporeal membrane oxygenation,VV-ECMO)治疗的患者60 d病死率显著降低(RR0.72;95%CI:0.57～0.91;中度可信度)。

4 PARDS中ECMO应用时机的研究

PARDS行ECMO治疗的系统研究较成人明显少,且目前尚无专门针对ECMO干预时机的研究。对于PARDS患儿使用ECMO治疗可能更多是依靠临床医师的个人经验,临床救治PARDS标准不统一。干预过早可能导致过度医疗、治疗混乱以及ECMO并发症等不利情况;干预过晚机体可能因肺损伤严重和严重缺氧诱发多脏器功能衰竭等不可逆损伤,治疗效果差,从而导致PARDS行ECMO治疗救治存活率在不同研究中差异较大。一项前瞻性多中心的队列研究,研究对象为感染导致的严重PARDS并行ECMO治疗的患儿,ECMO干预指征为:(1)严重PARDS患儿,即需要满足PALICC定义中氧合指数(oxygen index,OI)≥16和柏林定义中PaO2/FiO2<100 mmHg;(2)满足EOLIA试验中的ECMO治疗的标准[13]。Polito等[14]对ELSO数据进行分析的研究显示,儿科因呼吸疾病行ECMO治疗的院内病死率为37%,ECMO前机械通气时间和OI是预测PARDS预后的独立因素;并认为OI是ECMO干预的合适指标,OI在4～40、40～60及超过60时,病死率分别为33%、36%和45%。研究认为由于儿童ECMO前OI指标范围较大,尚不能确定OI的阈值(低于或高于40都有可能是合理的ECMO应用指征)。而既往的研究显示婴儿OI>40与较高的死亡率相关,曾被用作婴儿ECMO干预的标准。一项对624例PARDS患者进行的国际研究显示,19例(3%)接受了ECMO治疗,ECMO启动前的OI仅为19,似乎无法得出OI可作为ECMO干预PARDS唯一指标的结论[15]。即便是第2届儿童急性肺损伤共识会议于2023年发表的《儿童急性呼吸窘迫综合征诊断和管理国际指南-2(PALICC-2)的执行摘要》(简称《执行摘要》)[16]中,也并未像成人一样对PARDS患儿的ECMO治疗给出明确的干预时机;仅提出由可逆因素导致的严重PARDS,在肺保护策略导致气体交换不足时,可考虑使用ECMO支持。理由是目前缺乏证据去支持严格的标准来选择那些能从ECMO治疗中获益的PARDS患儿。2022年发表的《体外膜氧合在儿童危重症应用的专家共识》(简称《共识》)[17]中,对急性呼吸衰竭给予了干预时机的建议:(1)严重呼吸衰竭导致PaO2/FiO2<60～80 mmHg或OI>40(儿童无持续时间推荐,参考成人标准PaO2/FiO2<60 mmHg持续超过3 h或PaO2/FiO2<80 mmHg持续超过6 h);(2)常频机械通气和(或)其他形式的挽救性治疗(如高频振荡通气、吸入一氧化氮、俯卧位通气等)无效;(3)高呼吸机压力参数(如平均气道压常频通气时>20～25 cmH2O或高频通气时>30 cmH2O或有医源性气压伤表现);(4)通气衰竭,给予适当的通气治疗等综合管理,仍存在严重、持续的呼吸性酸中毒(如血pH<7.1),或同时存在缺氧。PaO2/FiO2可以反映肺的氧合能力。OI是机械通气患者呼吸系统疾病严重程度分层的主要指标,可以综合反映氧合和通气支持水平,较好反映肺顺应性以及对治疗的反应[18]。这两个指标都持续得到了从柏林定义到2023年ESICM发布的成人ARDS和PALICC-2发布的PARDS定义的认可,作为成人ARDS和PARDS危重度的评定指标,成为ARDS定义中的一部分。所以,PARDS行ECMO支持的干预时机参考《共识》中的PaO2/FiO2和OI的指标也是可行的方案。

5 影响干预时机的因素

虽然给出关键指标的阈值去探索ECMO干预PARDS的时机十分重要,但是需要将下列问题纳入考虑:(1)PARDS是疾病的过程,关键指标需要进行连续监测,才能反映整个疾病状态,从而判定ECMO干预的最佳时机;(2)不同患儿间需要比较呼吸机参数设置是否合理、是否进行俯卧位通气、是否实施其他挽救性治疗(包括高频通气、一氧化氮吸入)等。《执行摘要》[16]中对PARDS定义中的严重程度分层部分即强调了4 h的概念,即严重程度分层需要在初始诊断PARDS后至少4 h才能进行,4 h期间的治疗可能改变PARDS的严重程度。Khemani等[4]的研究则显示,在诊断PARDS 6 h后,OI可作为严重患儿病死率的分层依据。同样来自PALICC-2于2023年发布的PARDS的ECMO应用指南[19]也建议:与单一的评估时间点相比,可以使用连续评估来指导ECMO决定的实施。两篇指南都明确了相关指标动态评估的重要性,从而优化ECMO的实施,避免不必要的ECMO支持或ECMO干预的延误。但现实的问题是,Polito等[14]的研究中虽然强调了6 h的概念,但在研究人群中并不能很好实施精确时点评估,而ECMO的实行也往往因此延误。Polito等[14]的研究显示,2 054例因急性呼吸衰竭行ECMO治疗的患儿中,84%患儿的ECMO前呼吸机参数之呼气末正压低于ARDSnet网的推荐水平,PEEP降低的中位数为-6(IQR:-10～-3)cmH2O。过高的驱动压仍是导致成人ARDS和PARDS死亡的重要原因[20]。即便从全球来看,无论成人还是儿童,不遵循指南的推荐,不基于循证的ARDS管理仍然常见[3]。虽然目前尚无研究明确ECMO治疗PARDS的存活率是否与单一呼吸机参数设定相关,以后相关的随机对照试验可能是需要的。