体外膜肺氧合在儿童脓毒症休克中的临床应用

程东良, 史长松

作者单位：450003 郑州,河南省人民医院(郑州大学人民医院)儿童重症监护室

脓毒症目前仍是全球范围内导致儿童死亡的重要原因,每年约有数百万的儿童发生脓毒症[1],死亡主要原因为脓毒症休克以及多器官功能障碍综合征。在对一个全球性的多中心的横断面研究发现,儿童重症监护病房脓毒症发病率为8.2%,死亡率为25%[2]。最新的《拯救脓毒症运动国际指南:儿童脓毒性休克和脓毒症相关器官功能障碍管理》中儿童脓毒症休克的定义为严重感染导致的心血管功能障碍(包括低血压,需要血管活性药物治疗或灌注异常),并给出了体外膜肺氧合(extracorporeal membrane oxygenation,ECMO)在脓毒症休克时的推荐意见:只有其他的所有治疗无效时,才建议使用静脉动脉体外膜肺氧合(veno-arterial extracorporeal membrane oxygenation,VA-ECMO)作为脓毒症休克患儿的一种挽救性治疗手段[3]。ECMO是一种高级体外生命支持技术,近年在国内外儿科得到了快速的发展。ECMO的原理是通过动静脉插管,将血液引流到体外,经人工膜肺氧合将静脉血变成动脉血后,再由离心泵泵入体内,以维持机体各器官的供血和供氧。所以它可以较长时间代替心肺功能,向全身各器官供血、供氧,使患者心肺充分休息,为下一步药物治疗和心肺功能恢复赢得宝贵的时间窗[4]。据ECMO动脉端回输的位置不同,分为VA-ECMO和静脉-静脉体外膜肺氧合(veno-venous extracorporeal membrane oxygenation,VV-ECMO)。

1 ECMO救治脓毒症休克的理论基础

人体的器官中,心肺是主要的氧输送器官,其他器官(也包括心肺)为氧耗器官。心肺的主要功能是为氧耗器官提供氧输送(oxygen delivery,DO2)。DO2所表达的是在单位时间内由左心室输送往全身组织氧的总量,决定因素为心输出量(cardiac output,CO)和动脉血氧含量(arterial oxygen content,CaO2)。DO2=CO×CaO2,CaO2=1.34×血红蛋白浓度×动脉血氧饱和度(SaO2)+[0.0031×动脉血氧分压(PaO2)]。从以上的公式可以看到DO2主要受循环系统(如CO)、呼吸系统(如SaO2)和血液系统(如Hb)的直接影响。在微循环水平,血液中所携带的一部分氧被组织细胞摄取,CaO2逐渐减少,动脉血液逐渐演变为静脉血。在这个过程中,组织细胞实际消耗的量称为氧耗量(oxygen consumption,VO2),可以用CaO2与静脉系统带回右心的氧量的差值来表示。VO2=CO×[CaO2-混合静脉的氧含量(CvO2)]。DO2与VO2是相互关联、相互影响的,正常情况下DO2∶VO2=4～5∶1。当DO2大于一定范围时,VO2与DO2之间无相关性,称之为VO2呈DO2非依赖性;而当DO2小于这个范围时,VO2随DO2的变化而变化,VO2与DO2之间有明确的相关性,称之为VO2呈DO2依赖性。DO2的这个范围称为临界DO2值。当DO2在临界DO2值以下时,VO2随DO2的减少而降低,发生组织缺氧[5-6]。休克是指各种原因引起全身灌注流量改变导致组织器官氧输送不足与氧代谢异常的急性循环综合征。其特点是DO2与VO2之间的平衡受到破坏,早期以组织低灌注和缺氧为主要表现[7]。脓毒症休克主要是血容量分布异常,导致有效循环血容量不足。早期血流动力学特征为CO正常或增加,全身血管阻力改变,此时DO2正常或增加;后期由于心功能受抑,心肌收缩力降低,CO降低,加上血管舒缩异常,最终导致低血压和低灌注,随着低血压的发展,以及直接或间接的肺部损伤和肺功能下降,导致DO2减少,从而出现DO2/VO2失衡,组织细胞出现无氧呼吸,继而出现细胞和代谢紊乱,发生乳酸酸中毒和器官功能障碍。脓毒症休克显著特征表现为病理性DO2依赖性VO2和氧债形成。临床医师管理脓毒症休克应该以足够的器官灌注和DO2作为目标,同时将为了达到这些目标而采取的干预措施的相关副作用降到最低。VA-ECMO时,相当于ECMO和心肺是并联关系,ECMO和心肺提供双重的DO2,可以通过增加总的CO(ECMO提供的CO)和增加SaO2的方式来增加DO2。VV-ECMO时,相当于ECMO和心肺是串联关系,可以通过增加SaO2的方式来增加DO2。所以说ECMO的本质是增加DO2,增加氧供[8]。脓毒症休克患儿在重要脏器发生不可逆的衰竭前及时实施ECMO支持,为机体提供满足组织所需的DO2,能够阻止和逆转重要脏器的进一步损害,并使心肺功能暂时得到休息,从而为原发病的治疗争取时间,最终挽救患者生命。脓毒症休克后期(ECMO作为挽救性治疗手段也在后期)由于脓毒症相关的心肌抑制或心肌灌注减少,合并脓毒症心肌病、心源性休克,这种心功能障碍往往是可逆的,及时行VA-ECMO替代支持治疗,可增加DO2,有效改善患者组织灌注,偿还氧债,同时能显著减少正性肌力及血管活性药物的使用,减少心律失常等毒副作用的发生[9]。即使ECMO本身不能恢复微循环和(或)细胞/线粒体摄氧量,但它可以通过增加DO2维持住大循环,从而改善机体的内环境,为改善微循环和细胞代谢创造了基础和可能。例如ECMO支持下大循环稳定后可以使用脱水剂,可以联合床旁连续性肾脏替代治疗(continuous renal replacement therapy,CRRT),减少收缩血管药物,甚至使用扩张血管药物等,这些措施可能有助于改善微循环和细胞代谢。所以从理论上说ECMO可以用于脓毒症休克的救治[10]。

2 ECMO救治脓毒症休克的应用现状

一项利用脓毒症休克猪模型的研究结果表明,VA-ECMO的应用不仅未改善病死率,而且加重了血流动力学的恶化[11]。对比VA-ECMO支持的脓毒症休克患者与非脓毒症心源性休克患者,脓毒症休克组VA-ECMO撤机率(15.5% vs 45.5%)和存活率(7.0% vs 28.9%)明显低下[12]。也有研究发现脓毒症休克患者28 d的死亡率为60%,VA-ECMO并不能改善脓毒症休克患者的结局[13]。一项多中心的回顾性研究发现,在三级儿童重症监护病房中,44例脓毒症休克患儿ECMO组的支持存活率为50%,与常规治疗组存活率(40%)比较差异无统计学意义(P=0.25)[14]。2篇系统综述报道使用VA-ECMO支持治疗脓毒症休克患者的住院死亡率分别为63.6%[15]和64.5%[16]。这些临床研究都发现脓毒症休克采用ECMO挽救治疗效果仍不满意。脓毒症休克不但存在大循环功能障碍,而且会同时存在微循环和细胞代谢障碍。液体复苏、血管活性药物、正性肌力药物、ECMO支持等治疗手段是通过直接作用于大循环,进而实现对微循环灌注的影响。部分脓毒症休克患者即使在全身大循环被纠正后,仍持续存在组织低灌注和细胞缺氧,最终导致不可逆的多器官功能衰竭。因此,脓毒症休克的救治不但要恢复大循环,而且要恢复微循环、细胞代谢和器官功能[17]。如果ECMO救治脓毒症休克的时机太晚,就会出现ECMO循环支持后尽管给予大量的补液,ECMO流量仍不能维持的情况,即便是大循环也不能维持,导致患儿很快死亡。原因可能是脓毒症休克时血管内皮细胞糖萼破坏,血管通透性增加,大量的液体渗到组织间隙,出现严重的毛细血管渗漏[18]。即使ECMO支持后大循环可以达标,也有部分脓毒症休克患儿会继续存在微循环功能障碍和(或)细胞功能障碍,导致预后不佳。也有部分脓毒症休克患儿则以血管功能障碍为主,心功能尚好,同时微循环和线粒体功能障碍,即便给予ECMO治疗,疗效并不佳。

3 ECMO救治脓毒症休克的策略建议

3.1“早期”启动VA-ECMO 脓毒症休克“早期”即启动VA-ECMO,可提高氧供,减轻组织缺氧引起的负面影响,改善患者血流动力学和重要器官灌注,减少血管活性药物使用,改善临床结局。一个大容量、经验丰富的ECMO中心(90例/年)回顾性分析37例使用ECMO治疗的脓毒症休克患者,在脓毒症发生早期(平均5 h 29 min)即启动ECMO,其中伴左室收缩功能衰竭者存活率高达90.0%(27例使用VA-ECMO模式),不伴左室收缩功能衰竭者存活率为64.7%(10例起初均使用VV-ECMO模式,6例因病情转为VA-ECMO),经随访46.1个月,总体存活率为59.5%[19]。一项VA-ECMO救治脓毒症休克患儿的回顾性研究发现,VA-ECMO救治新生儿和儿童的存活率分别为64%和50%,并建议将最大剂量血管活性药物治疗后6 h内乳酸水平未下降的少尿患者转到ECMO中心[20]。在一项分析23例难治性脓毒症休克儿童接受中央插管ECMO的回顾性研究发现,较高的ECMO前动脉乳酸水平与死亡率增加相关(非幸存者11.7 mmol/L vs 幸存者6.0 mmol/L,P=0.007),所以建议脓毒症休克患儿在动脉乳酸值6 mmol/L前使用VA-ECMO,可提高存活率[21]。

3.2VA-ECMO启动时机 对于脓毒症休克患者,当脏器灌注受损,氧供和氧需失衡,尽管采取一些针对性的措施,包括优化液体输注、应用血管活性药物、机械通气呼吸支持等,但由于DO2不足,仍有部分患者病情进行性恶化,进展为多器官功能障碍,这时可考虑进行ECMO挽救性治疗。理论上,脓毒症休克患者接受ECMO的时机应该在机体线粒体功能发生障碍之前实施。对于儿童脓毒症休克,MacLaren和Warwick[22]建议出现以下情况时,考虑应用ECMO:(1)肾上腺素维持剂量>1 μg/(kg·min)或等效血管活性药物(如正性肌力药物评分>100分);(2)已经给予积极的液体复苏及其他常规治疗;(3)尽管进行有效的治疗,仍有持续恶化的低血压、乳酸升高和多脏器功能衰竭表现。

3.3脓毒症休克合并左室收缩功能障碍患者的救治VA-ECMO适用于脓毒症休克伴左室收缩功能严重受损的患者。在CO相对正常和全身血管阻力降低的分布性休克患者中,VA-ECMO效果欠佳。一项国际多中心回顾性队列研究指出,对于已接受积极的液体复苏和高剂量的儿茶酚胺药物治疗,仍有严重的心肌功能障碍和高乳酸血症患者,接受VA-ECMO治疗组与未接受ECMO对照组相比,90 d存活率显著改善(60% vs 25%),在倾向性评分加权后,ECMO仍可显著提高存活率(51% vs 14%)[23]。目前越来越多的证据表明,VA-ECMO不仅对脓毒症休克伴脓毒性心肌病有益,而且还提高了分布性脓毒症休克的住院存活率[15,19]。

3.4ECMO高流量策略 中央插管高流量ECMO似乎比常规ECMO能更好地提高患者存活率,建议重症医师将其作为脓毒症休克患儿的可行性策略。在一项分析23例难治性脓毒症休克儿童接受中央插管ECMO的回顾性研究发现,78%中央插管ECMO患儿成功撤离ECMO支持,74%患儿存活出院[21]。在这项研究中,患者的存活率约是他们机构(阿肯色儿童医院)历史对照的2倍,并且高于美国危重症医学学院预期的存活率。这可能与中央插管可以安全实现更高的ECMO流量,比外周插管策略更快地逆转休克和多器官功能障碍综合征,同时也可以改善冠状动脉和颅脑的氧合,加速心肌恢复,减少神经损伤的机会等有关。但中央插管需要开胸操作,创伤更重,可能出现严重出血和纵隔炎。如果杂交式使用2个外周静脉插管和1个外周动脉插管可以充分实现外周高流量ECMO,可能也是个不错的选择。一项多中心回顾性队列研究收集2006—2014年164例脓毒症休克患儿的资料发现,与接受标准ECMO流量或不接受ECMO支持的儿童相比,接受ECMO建立4 h内血流量>150 ml/(kg·min)的高流量的患儿的生存率显著提高(高流量组生存率82% vs 标准ECMO流量组生存率43%,P=0.03;高流量组生存率82% vs 不接受ECMO组生存率48%,P<0.01),其存活率几乎是常规治疗的2倍[14]。

3.5脓毒症休克合并心跳骤停患儿的治疗 VA-ECMO可以改善脓毒症休克合并心跳骤停患儿预后。一项多中心回顾性队列研究发现VA-ECMO能降低脓毒症休克引起的心跳骤停患儿的死亡率。在收集2006—2014年脓毒症休克引起的院内心脏骤停的患儿中,传统治疗组住院存活率为18%,VA-ECMO组住院存活率为42%(P=0.02)[14]。

3.6ECMO中心的建议 经验丰富的ECMO中心有助于降低死亡率。Barbaro等[24]回顾性分析了1989—2013年以来体外生命支持组织(Extracorporeal Life Support Organization,ELSO)注册的ECMO数据,发现大体量ECMO中心的新生儿和成人死亡率较低。Melnikov等[25]建议脓毒症休克患儿的救治应集中在有脓毒症救治经验的大体量ECMO中心。

3.7关于抗凝问题 凝血活化是脓毒症发病中的重要环节,导致机体广泛微血栓形成,甚至引发多器官功能障碍;而凝血因子的消耗和继发性纤溶亢进可导致凝血功能障碍,并常合并血小板减少,这些都与患者病情严重程度及死亡率相关[26]。脓毒症休克时异常的凝血功能增加了ECMO过程中实施抗凝的复杂性,如何抗凝是ECMO管理过程中需慎重思考和探索的问题。

3.8关于抗菌药物药代动力学/药效动力学(pharmacokinetic/pharmacodynamic,PK/PD)问题 及时、合理的抗菌药物应用是脓毒症治疗过程中的一个重要环节[27]。脓毒症本身由于毛细血管渗漏、低蛋白血症、多器官功能衰竭等影响抗菌药物的PK/PD;ECMO治疗由于增加药物分布容积、回路对药物吸附等因素也影响抗菌药物的PK/PD。此外,当同时应用其他体外支持技术时,例如CRRT对抗菌药物PK/PD亦有影响。因此,为优化ECMO支持脓毒症患者的抗菌药物方案,目前建议在治疗期间遵循个体化原则,并密切监测血药浓度[28]。

4 小结

目前对于ECMO救治脓毒症休克的研究基本都是回顾性研究,证据等级不高,缺乏高质量的前瞻性的研究证据。ECMO救治儿童脓毒症休克的最佳优化策略仍是我们追求的一个目标。对于脓毒症休克患儿,早期识别、有效抗感染、精准液体复苏等综合治疗是成功的基石。随着重症理念、重症诊疗技术的发展,精准诊疗在重症救治中成为可能。在脓毒症休克诊治过程中,尽量不使用ECMO技术是我们追求的另一个目标。