决奈达隆预防阵发性心房颤动冷冻球囊消融术后早期复发的疗效及安全性评价

王昊，杨桂棠，孙胜楠，崔丽杰，刘海涛，朱宇，侯爱洁

心房颤动（房颤）是临床上最为常见的一种心律失常，以恢复并维持窦性心律为最佳治疗目标[1]。冷冻球囊消融手术（CBA）已经成为阵发性房颤的一线治疗方法[2]。目前，通常将术后3个月定义为空白期，空白期内出现快速房性心律失常（包括房颤、心房扑动、房性心动过速）复发称为早期复发（ER）[3]，临床上常应用抗心律失常药物预防ER、维持窦性心律。决奈达隆作为一种新型抗心律失常药物上市后一直应用于房颤患者窦性心律的维持，但该药对于CBA术后预防ER是否同样安全有效鲜有报道。笔者拟对阵发性房颤患者CBA术后应用决奈达隆及普罗帕酮预防ER的疗效及安全性进行对比及探讨，以期为阵发性房颤患者CBA术后空白期应用药物维持窦性心律提供更多选择。

1 资料与方法

1.1 研究对象与分组选取2020年4月至2021年9月辽宁省人民医院心血管病治疗中心138例阵发性房颤CBA术后患者。纳入标准：依据病史、查体、心电图或24 h动态心电图明确诊断为阵发性房颤；18周岁≤年龄≤75周岁；入院后评估符合指南CBA适应证，且行CBA。排除标准：入院前服用其他Ⅰ类或Ⅲ类抗心律失常药物（如胺碘酮、索他洛尔等）；左心房内径＞55 mm；心动过缓（心率＜55 次/min）或伴有病态窦房结综合征、Ⅱ度及以上房室传导阻滞等缓慢性心律失常；低血压（收缩压＜90 mmHg或舒张压＜60 mmHg/mmHG=0.133kPa）；QTc间期≥500 ms或PR间期＞280 ms；严重的心力衰竭（纽约心功能Ⅲ、Ⅳ级或左心室射血分数＜35%）；中重度肝肾功能损害；低钾低镁血症（血清K+浓度＜3.5 mmol/L，血清Mg2+浓度＜0.75 mmol/L）；伴随使用CYP3A抑制剂（如酮康唑、环孢霉素、克拉霉素等）；伴随使用可延长QT间期以及可能增加尖端扭转型室性心动过速风险的药品或天然药物（如酚嚏嗪类抗精神病药、三环类抗抑郁药、大环内酯类抗生素等）；恶性肿瘤。按照CBA后空白期应用抗心律失常药物分为两组：决奈达隆组70例和普罗帕酮组68例。

1.2 研究方法收集房颤患者的临床资料：详细病史；入院后完善甲状腺激素测定、生化全套、血常规等相关实验室检查；12导联心电图、24 h动态心电图及心脏超声（包括左房内径、左室舒张末内径、左室射血分数等指标）；术前检查及准备（包括经食道超声心动图、左房肺静脉增强CT及三维重建、签署手术知情同意书等）；术中穿刺双侧股静脉，植入心室电极、冠状窦电极、球囊电极，穿刺房间隔放置Achieve环形标测电极和Arctic Front冷冻球囊（美敦力，美国）于左房，在Achieve环形标测电极指引下，依次于左上、左下、右上、右下肺静脉应用冷冻球囊冷冻前庭，温度平均波动于-45℃至-55℃，每次冷冻时间180 s；每只肺静脉均于消融过程中见肺静脉电位消失（或见自律电位），再继续巩固消融1~2次，观察20 min，应用Achieve环形标测电极至四支肺静脉验证，未见肺静脉电位恢复[4]。全部患者均达到消融终点（即肺静脉完全隔离）且术后恢复窦性心律。术后药物治疗：决奈达隆组术后当晚应用决奈达隆治疗，剂量为400 mg 2/d 口服；普罗帕酮组术后当晚应用普罗帕酮治疗，剂量为150 mg 3/d 口服。两组用药时间均至术后1个月。术后常规口服抗凝药物利伐沙班3个月，口服抑酸药物雷贝拉唑6周。

1.3 评价指标术后1个月、3个月通过电话、微信、门诊等方式对患者进行随访。随访内容包括：详细的病史问询（包括有无房颤、心房扑动、房性心动过速等相关症状），常规体格检查（包括生命体征及专科查体），12导联心电图或24 h动态心电图（术后1~3 d行12导联心电图，3个月行24 h动态心电图）、心脏超声、肝肾功能、甲状腺功能等检查。

1.4 统计学分析采用SPSS 21统计学软件进行分析，计量资料采用均数±标准差（±s）表示，组间变量比较采用t检验。计数资料以例数（构成比）表示，组间比较采用χ2检验或校正χ2检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组一般资料比较两组患者性别构成比、年龄、体质指数、饮酒史、冠心病、糖尿病、高血压、卒中、左房内径、左室舒张末内径、左室射血分数比较，差异均无统计学意义，表1。

表1 两组一般资料比较

2.2 空白期两组早期复发、不良反应情况比较术后空白期随访两组患者，决奈达隆组早期复发率低于普罗帕酮组（8.6% vs.20.6%，P=0.045）。两组发生不良反应主要包括心动过缓、QTc延长、胃肠道不良反应（主要包括腹胀、恶心）、血肌酐升高、低血压；其中决奈达隆组心动过缓发生率与普罗帕酮组相当（7.1% vs.8.8%，P=0.716），QTc延长、血肌酐升高及消化道不适的发生率稍高于普罗帕酮组，而低血压的发生率略低于普罗帕酮组（8.6% vs.13.2%，P=0.379）；停药后两组不良反应均可在短期内消失，且两组间不良反应比较，差异无统计学意义（P＞0.05），表2。

表2 术后空白期内结果分析（n，%）

3 讨论

冷冻球囊消融术（CBA）作为治疗阵发性房颤的标准术式之一，与射频消融相比，冷冻球囊用于肺静脉消融具有冷冻粘附性、产生的瘢痕边界连续均匀、瘢痕表面心内膜损失小、相邻组织完整性好、患者不适感少等优点[5]。多项研究均表明，两种消融方法术后长期成功率无明显差异[6]。由于消融术后可能出现炎症反应、组织水肿、自主神经张力暂时性失衡、肺静脉传导恢复等情况而触发房性心律失常[7]，因此空白期内出现早期复发（ER）是一个常见的现象，且主要集中于术后第1个月内[8]。然而术后恢复并维持窦性心律有利于加强消融逆转心房电重构及结构重构的作用；相反，如果空白期内任其发生ER，其带来的电学、结构学变化可能为房颤的维持发展提供了基质，影响了消融的效果[9]。术后3~12个月内出现快速房性心律失常复发称为晚期复发（LR）[6]，虽然ER的出现并不等于LR，但有研究显示CBA术后ER是LR的预测因素[10]，提示此类患者可能具有较高的LR风险。因此，控制ER无论从降低LR的发生率还是改善患者生活质量方面都具有重要意义。大量研究证实，房颤消融术后应用胺碘酮可减少ER的发生[11]，但由于其诸多不良反应使得在选择该药时要进行利弊权衡[12]。而决奈达隆作为一种多通道阻断型抗心律失常药物，其化学结构类似胺碘酮但不含碘基团，因此既有与胺碘酮相似的抗心律失常作用，又摒除了碘相关不良反应，因而备受推崇[13]。

本研究结果显示：CBA术后空白期应用决奈达隆组患者ER发生率明显小于普罗帕酮组。这可能与决奈达隆表现出全部四种Vaughn-Williams抗心律失常类别的性质有关，决奈达隆可以有效地阻断钾通道、钙通道、钠通道、β受体等多种诱发房性心律失常通道[14]，而普罗帕酮主要阻断钠通道，阻断其他通道的作用似乎不显著。另有研究表明[15]，决奈达隆对心房肌细胞的小电导钙激活钾通道（SK）电流有浓度依赖性抑制，而SK的功能障碍在房性心律失常的发生中起着重要作用。Blomström-Lundqvist等[16]在CAPTAF随机临床试验也提出房颤患者消融术后应用决奈达隆其窦性心律维持时间较长。

目前认为普罗帕酮药物不良反应少，指南推荐其作为药物复律和维持窦性心律的一线用药。本研究对于CBA术后应用决奈达隆及普罗帕酮两组抗心律失常药物的安全性进行了对比分析，在观察时间内两组均无严重不良反应发生。决奈达隆组心脏不良反应主要包括心动过缓、QTc延长等，Verrier等[17]以猪为实验对象建立房颤模型同样证实了这一点，实验发现决奈达隆可降低心室率22.1%，延长QT间期3.3%，延长PR间期8.7%。决奈达隆组心脏外不良反应主要表现为消化道症状（包括恶心、腹泻等）、血清肌酐升高、低血压，其中决奈达隆组血肌酐升高、消化道不适的发生率稍高于普罗帕酮组，而低血压的发生率略低于普罗帕酮组（8.6% vs.13.2%），停药后两组不良反应均可在短期内自行消失，且两组不良反应发生率比较不具有统计学差异。另外，文献中提及决奈达隆所致肝损伤[18]本研究观察期内亦未出现。由此可见决奈达隆用于CBA术后预防早期复发安全性与普罗帕酮基本相当，有效性高于普罗帕酮。2019年《AHA/ACC/HRS更新的心房颤动患者管理指南》[19]、2020年《ESC/EACTS心房颤动管理指南》[20]以及2021年《心房颤动：目前的认识和治疗建议（2021）》[5]均推荐将决奈达隆用于阵发性房颤以及心房扑动患者以维持窦性心律。

综上所述，本研究提示决奈达隆预防阵发性房颤冷冻消融术后早期复发安全有效。但由于观察时间尚短，对于决奈达隆能否降低晚期复发尚待进一步研究。