非阻塞性冠状动脉缺血疾病微循环和左室舒张功能关系的探讨

姜涛，陈亚南，郭秋红，王红，翟玉民

非阻塞性冠状动脉缺血疾病（INOCA）是临床怀疑有心肌缺血相关症状，而冠状动脉（冠脉）造影或CTA却未发现冠脉严重狭窄（≥50%）的一组疾病[1]。此类患者常被临床医生忽视或认为合并心理神经精神障碍，导致得不到及时的治疗，反复就诊，从而加重心理负担，及增加医疗支出。INOCA的发病机制可能和微循环功能障碍或冠脉痉挛等因素有关。舒张功能障碍是由于左室顺应性、松弛和弹性回缩异常导致左室充盈异常，舒张功能障碍进一步恶化可发展为射血分数保留的心力衰竭（HFpEF）[2]。有研究表明，微循环功能障碍（CMD）是舒张性心力衰竭的发病机制之一[3,4]。近期研究表明CMD合并舒张功能障碍可致射血分数保留的心衰患者死亡率增加3倍，不良心血管事件（MACE）增加5倍[5]。在CMD患者中发现，反映舒张功能的超声指标也随之改变，包括左室舒张早期应变率、左室充盈压等[6]。更好的理解INOCA微循环功能和舒张功能的关系，可帮助我们进一步靶向治疗左室舒张功能和微循环功能障碍。目前关于左室舒张功能和微循环之间的关系数据有限，本文拟评估INOCA患者中二者之间的关系。

冠脉血流储备（CFR）是指在应用血管活性药物（腺苷或双嘧达莫）使冠脉最大程度扩张后冠脉血流量或心肌血流量与静息状态下冠脉血流量或心肌血流量的比值[7,8]。当冠脉大血管病变排除后，CFR可反映微循环功能，CFR＜2定义为微循环功能障碍[9]。负荷心肌声学造影（MCE）做为一种无创超声检查方法，通过计算心肌血流量负荷和静息状态下的比值评估心肌微循环功能[10]。本文应用负荷MCE方法评估CFR，采用心脏超声指标E/e'反映左室舒张功能，进一步明确CFR是否和E/e'有统计学相关性。

1 资料与方法

1.1 研究对象入选2018年12月至2021年10月就诊于开封市中医院心内科，有明显胸痛、胸闷症状但是冠脉造影或冠脉CTA结果显示正常或无严重狭窄（＜50%）患者210例。根据CFR值分为正常组（CFR≥2，n=134）以及CMD组（CFR＜2，n=76）。排除标准：缺血性心脏病患者（包括心绞痛、心肌梗死、既往PCI或者冠脉搭桥等）、心肌炎、心肌病、心脏瓣膜病、左室射血分数（LVEF）＜50%、严重肝肾功能不全、恶性心律失常、妊娠、哺乳期妇女、恶性肿瘤、血液系统疾病、哮喘、慢性阻塞性肺疾病。本研究经我院伦理委员会审核批准，患者均知情同意且自愿参加。

1.2 收集资料

1.2.1 一般资料年龄、性别、体质指数（BMI）、是否吸烟、是否合并房颤、高血压、糖尿病、高脂血症等病史。

1.2.2 血液学指标血常规，肌酐（Cr），尿素氮（BUN），血糖，低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C），三酰甘油（TG），超敏C反应蛋白（hs-CRP）。

1.3 超声心动图检查

1.3.1 经胸超声心动图检查应用荷兰PHILIPS IE33彩色超声诊断仪，选择S5-1超声探头，频率1.0~3.0 MHZ，设置深度为15~17 cm，帧频调整至70~80帧/s。检查时患者取左侧卧位并同步连接心电、血压监护。所有患者行经胸超声心动图检查，收集下列指标：左室质量指数（Lvmassi）、室间隔厚度（IVSd）、左室后壁厚度（LVPWd）、左房内径（LA）、左室舒张末内径（LVEDd）、左室射血分数（LVEF）、二尖瓣血流速度峰值E峰（E）、A峰（A）、E峰减速时间（EDT）、等容舒张时间（IVRT）、组织多普勒呈像（TDI）测量左室侧壁二尖瓣环运动速度e'（L-e'）和室间隔侧的二尖瓣环运动速度e'（S -e'），取其平均值（A L-S e'）；左室舒张功能为E/e'（A L-S e'）。E/e'≥15定义为左室舒张功能障碍[11]。

1.3.2 心肌声学造影检查（MCE）静息MCE：患者左侧卧位，造影剂选用六氟化硫微泡粉针（上海博莱，59 mg/支），使其溶于5 ml生理盐水，通过外周静脉弹丸式注射2~3 ml后静推5 ml生理盐水。发放高能量脉冲（MI 1.0）破坏微泡，超声仪自动转为极低机械指数（MI=0.07）造影状态，在心尖四腔，三腔，两腔切面分别采集10个心动周期。心肌细胞造影剂再填充的整个过程以原始动态图像形式储存[12]。

负荷MCE：静息MCE图像收集完毕后进行三磷酸腺苷（国药集团，20 mg/支）负荷MCE，使用微量泵以140 μg/（kg·min）的速度泵入4 min，在检查过程中如果患者发作心绞痛或心脏超声出现心肌灌注缺失以及室壁运动障碍逐渐加重、心电血压监护出现严重心律失常、血压异常波动者，须立即停药。负荷MCE图像收集方法同静息MCE。检查结束后所有患者留观30 min[13]。

图像采集完毕，上传至Xcelera图像处理系统（内置QLab 6.0）进行脱机处理数据。QLab软件自动计算每段心肌平台期信号强度（A）、信号强度增加率（β）。每段心肌血流量（MBF）=A×β。依据美国超声心脏协会规定[14]，左室长轴心肌分17段，平均MBF=每段MBF之和/总段数。冠脉血流贮备（CFR）=负荷MBF/静息MBF[15]。CFR＜2表示微循环功能障碍。

1.4 统计学分析采用SPSS 13.0统计软件进行分析，计量资料符合正态分布且方差齐以均值±标准差（±s）表示，两组间均数的比较采用独立样本t检验，不符合正态分布者用非参数检验，以中位数表示（四分位距）；分类变量用例数（构成比）表示，组间分析用卡方检验。用单因素、多因素Logistic回归分析各个变量尤其是舒张功能和微循环障碍之间是否具有相关性。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 患者一般资料比较210例患者行负荷MCE检查，结果显示，76例（36.2%）出现微循环功能障碍，134例（63.8%）微循环功能正常。两组患者在年龄、是否合并高血压、糖尿病、房颤等方面存在差异（P＜0.05），而在性别、BMI、是否吸烟，合并高脂血症等无统计学差异，表1。

表1 两组患者一般资料比较

2.2 两组患者超声指标比较与正常组相比，CMD组左室质量指数、室间隔厚度均高于正常组[106.5（90~131）vs.98.1（72~128），P=0.039]、[11.4（8.5~13.1）vs.9.6（7.4~12.5），P=0.047]，差异有统计学意义。两组在E/e'＞15的例数及E/A、LVEDd、LVEF、LVPWd、EDT、LA、LAVI、IVRT等方面相比，差异均无统计学意义（P＞0.05），表2。

表2 两组患者超声指标及血液学指标比较

2.3 两组患者血液指标比较两组患者在CK-MB、hs-CRP、LDL-C、TG、NT-proBNP等血液指标方面均无明显统计学差异（P＞0.05），表2。

2.4 Logistic回归分析结果比较单因素分析显示：年龄、合并房颤、高血压、糖尿病、左室质量指数、室间隔厚度等指标和微循环功能相关；对上述因素行多因素Logistic回归分析显示，年龄（HR=2.67，95%CI：1.21~5.32，P=0.02）、糖尿病（HR=2.11，95%CI：0.94~4.37，P=0.04）是非阻塞性冠脉缺血疾病患者发生微循环功能障碍的预测因素，而E/e'和微循环功能无明显相关性，表3。

表3 影响微循环功能的单因素、多因素逻辑回归分析

3 讨论

《2020年欧洲INOCA专家共识》提出INOCA（非阻塞性冠状动脉缺血疾病）概念，其病理生理机制主要是由于冠脉微循环障碍或心外膜冠脉痉挛而引起的需氧和供氧不匹配导致缺血症状。INOCA临床亚型包括：微血管性心绞痛、血管痉挛性心绞痛、同时存在微血管性心绞痛和血管痉挛性心绞痛、非心源性胸痛、非血流受限的冠心病等5个亚型[16]。微循环功能障碍为其发病机制之一。

微循环功能障碍（CMD）包括微循环结构和（或）功能异常，由于内皮细胞和平滑肌细胞功能障碍引起血管舒张和收缩功能异常、微血管痉挛、交感神经功能障碍以及微血管重塑等原因造成。临床上评估微循环功能指标是冠脉血流储备（CFR）。评估CFR方法包括无创检测技术如经胸超声冠脉血流显像、负荷心肌声学造影（MCE）、单光子发射计算机断层成像（SPECT）、PET、心脏磁共振和有创检测方法（冠脉微血管阻力指数、冠脉内多普勒血流导丝[17,18]）。本文主要采用负荷心肌声学造影（MCE）评估CFR。

2018年Taqueti等[5]发表的研究结果显示：微循环功能障碍和左室舒张功能（E/e'表示）相关，而本研究结果显示二者间无明显相关性。考虑原因有以下几方面：首先，纳入标准不同，Taqueti等研究虽然纳入人群也是INOCA患者，但其评估“非阻塞”的诊断方法为PET，本研究采用冠脉造影或冠脉CTA，二者相比本研究的纳入标准更为严格，宽泛的纳入标准可导致CFR降低；其次，Taqueti等的研究中患者平均年龄66岁，高血压占比75.6%，糖尿病占比32.8%，本研究人群平均年龄54岁，高血压占比41%，糖尿病占比12%，明显Taqueti研究的患者危险因素更多；最后，Taqueti虽同样采用E/e'作为判断舒张功能障碍的指标，相比于本研究采用中国指南所推荐的室间隔-左室侧壁平均E/e'（AL-S E/e'）评估舒张功能，其单纯采用室间隔E/e'，可高估E/e'的结果，导致纳入结果的人群进一步扩大。本研究纳入患者的合并症较少，年龄相对年轻，可能处于心脏舒张功能障碍的早期阶段，故未检测到微循环功能障碍和舒张功能障碍之间的关系。

本研究还表明，INOCA患者中年龄、糖尿病是非阻塞性冠脉缺血疾病患者发生微循环功能障碍的预测因素。糖尿病患者由于高血糖和胰岛素抵抗等原因，早期引起NO生成较少，活性氧产生增加，血管收缩张力异常升高，花生四烯酸的释放、前列腺素产生异常及TRPV1（瞬时受体电位香草酸亚型1）受体介导等原因，进而改变血管内皮及肌源性因素导致的血管舒张功能受损，长期可发展为微循环结构异常，表现为毛细血管基底膜增厚、微血管瘤、血管螺旋变形、内侧小动脉增厚、血管周围纤维化等，毛细血管狭窄、血管内皮细胞生长因子紊乱导致血管密度降低、血管生成减少和血管周围纤维化等，导致微循环功能障碍[19]。Von Scholten等对2型糖尿病患者（不合并心血管疾病）通过心脏PET-CT扫描技术测量了CFR，糖尿病尤其是伴有尿蛋白的患者，CFR降低较对照组更为明显[20]，与该研究结果相吻合。

有研究表明，INOCA患者中CMD女性发生率高于男性[21]；也有研究表明，CMD的发生率男性和女性没有差别[22]。本研究结果显示，CMD的发生无性别差异。CFR受血管舒缩张力的影响，虽然雌激素会导致血管舒缩张力低，但冠脉血管舒缩张力机制是多因素的、复杂的。除与激素有关外，还受到氧化应激、腺苷、内皮素、血管紧张素等水平的影响。此外，冠脉舒缩张力更大程度上受冠心病的危险因素如高血压、糖尿病、高脂血症、吸烟等影响。本研究研究中，上述因素的比例在男女中相似，故CMD在性别中并无明显差异。

亦有研究表明，CMD和人体内存在的系统性炎症反应有关[23,24]，而本研究表明降低的CFR和升高的hs-CRP无明显相关性。

综上所述，INOCA患者中CMD和年龄、糖尿病等因素相关，和左室舒张功能之间无明显相关性。本研究的局限性为：①研究样本量偏小，且为单中心研究；②该研究未对患者进行远期随访，未进一步明确不同CFR人群远期不良事件（MACE）发生率是否存在差别。③未进一步明确微循环功能障碍人群将来发展为舒张性心力衰竭患者的风险。