卫气营血辨证结合中性粒细胞/淋巴细胞比值（NLR）与脓毒症病原学的关系研究*

张国鹏 程 序 赵梦竹 刘梦华 魏 琼 张冬梅△ 梁腾霄△

（1.北京王府中西医结合医院，北京 102209；2.北京中医药大学东直门医院，北京 100700）

脓毒症是宿主对感染反应失调并出现严重器官功能障碍，甚至可危及生命的一组综合征。尽管随着医学的高度发展，临床上应用了综合评估、集束化治疗等方案，脓毒症的发病率和死亡率仍居高不下。导致脓毒症发病的病原微生物以细菌居多。临床针对新入院尤其是危重症的患者往往采用经验性用药，这导致因抗生素使用不当带来的耐药问题［1-2］，其中因抗生素耐药导致死亡的脓毒症患者更是达到了40.2%［3］，且以革兰氏阴性菌感染为主。因此，探索能够更加敏感地确定病原菌类型［4］，评估病情严重程度的常规临床指标对指导早期经验性用药、降低耐药风险、提高脓毒症患者的生存率、改善预后具有重要意义。

中性粒细胞/淋巴细胞比值（NLR）是反映机体炎症与免疫动态平衡的生物标志物。近年研究发现，其对脓毒症炎症趋势、评估病情严重程度及预后具有重要价值［5］。临床研究显示，NLR 在细菌性和病毒性肺炎中具有敏感性和特异性［6］。中医学将脓毒症归为“外感热病”范畴。叶天士所创卫气营血辨证在脓毒症中应用最广，公认度最高。卫气营血辨证反映了脓毒症患者病情由表入里、由浅入深、由轻而重的发展过程。目前关于NLR 与多重耐药菌感染脓毒症患者病原菌类型和证候变化的关系尚未完全阐明［7］。笔者通过研究在中医卫气营血辨证结合NLR 对脓毒症患者病原菌的鉴别作用，以期为脓毒症早期诊治提供参考依据。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 病例选择 西医诊断：依据“脓毒症3.0 标准”诊断脓毒症［8］。中医诊断：依据《中药新药临床研究指导原则》，卫气营血中医辨证标准［9］。纳入标准：年龄＞60 岁；符合上述诊断标准，感染加序贯器官衰竭评分（SOFA）≥2 分；标本培养细菌阳性结果。排除标准：细菌培养结果为多系统感染和多重混合感染患者；有血液系统疾病的病例；免疫系统疾病病例；临床资料不完整的病例。

1.2 临床资料 研究采用回顾性病例对照研究方法，研究对象为2019年1月至2022年5月北京王府中西医结合医院急诊科收治脓毒症住院患者。本研究方案获得北京王府中西医结合医院伦理委员会批准（批准号：2022AP103）。

1.3 资料收集 收集患者诊断脓毒症后的人口统计学资料，基础疾病，临床感染指标，生化指标，感染病原菌，急性生理学与慢性健康状况评分Ⅱ（APACHEⅡ），SOFA 评分以及入院后第1、3、5、末天的NLR，入院时的卫气营血证型诊断。

1.4 统计学处理 应用SPSS20.0 软件对所有数据进行统计学分析，Graphpad prism8.0 进行绘图整理。连续正态变量表示以（±s）表示；偏态变量表示为M（P25，P75）。分类变量表示以“n、%”表示。各组之间对于符合正态分布和方差齐性的连续变量采用单因素方差分析（one-way ANOVA 方差分析），事后比较采用LSD 法；对不符合正态分布的计量资料采用秩和检验，两样本比较采用Mann-Whitney 检验；分类变量采用卡方检验或Fisher 精确概率法分析。绘制受试者工作特征曲线（ROC 曲线），计算ROC 曲线下面积（AUC），不同时间NLR 鉴别脓毒症感染不同类型病原菌的敏感度。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 临床情况 本研究共纳入脓毒症患者180 例，入院初次培养出致病菌共192 株，其中以革兰阴性菌为主（56.77%），以肺炎克雷伯菌为主，革兰阳性菌以金黄色葡萄球菌为主。见表1。180 例患者中男性127例，平均年龄（82.36±9.83）岁；原发肺部感染者159 例，其他有泌尿系感染12 例、腹腔感染5 例、皮肤感染4例；根据卫气营血辨证分组，包括气分证73 例、营分证48例、血分证59例，感染症状逐渐加重；常见合并基础疾病为心脑血管疾病（51.67%）；器官损伤以肺（71.67%）和心（70.56%）部损伤最多，其次是肾（30.00%）。各组患者基本特征见表2。

表1 菌种情况

表2 基本情况特征

2.2 中医证型与中性粒细胞/淋巴细胞比值（NLR）的关系 见表3、图1。分析脓毒症患者气分证、营分证、血分证入院后第1、3、5、末天的NLR 数值动态变化情况，结果表明NLR 在3 种证型中存在差异，随着病情的进展加重，血分证患者NLR 值显著高于其他两组（P＜0.05）。

图1 各组证候中不同时间NLR数值的比较

表3 NLR在卫气营血证型中的差异性分析

2.3 病原菌类型与不同时间NLR 分析 见表4、图2。分析脓毒症患者中NLR 在革兰阳性菌与革兰阴性菌中的敏感性和特异性得出：NLR1 的AUC 为0.771（P＜0.001），截断值为0.596 时，敏感度为92.9%，特异度为66.7%；NLR3 的AUC 为0.789（P＜0.001），截断值为0.64 时，敏感度为92.2%，特异度为71.8%；NLR5 的AUC 为0.774（P＜0.001），截断值为0.516 时，敏感度为69.5%，特异度为82.1%；NLR 末的AUC 为0.632（P=0.012），截断值为0.377 时，敏感度为91.5%，特异度为46.2%。分析得出：与革兰阳性菌患者相比，NLR 在革兰阴性菌患者中更具有高敏感（P＜0.05）。

图2 不同病原菌类型NLR的ROC曲线分析

表4 NLR在革兰阳性菌与革兰阴性菌中差异性分析

3 讨 论

脓毒症是ICU 常见疾病，具有病情重、变化率高等特点，对人类健康构成严重威胁。细菌感染是脓毒症的主要病因，临床上由于抗生素的滥用，耐药性问题愈发严峻，是造成脓毒症患者死亡风险增高的主要原因［10］。尽早确定感染病原体，并采取针对性抗生素是脓毒症早期治疗的关键。目前，明确感染病原学主要依赖于病原微生物培养技术，由于传统的微生物培养存在耗时长、覆盖面窄的缺陷，因此，脓毒症感染早期预测病原菌及经验性思维选择抗生素，对于阻断脓毒症进展起着至关重要的作用［11］。

NLR 近年来作为生物学指标受到越来越多的关注。其可反映重症患者全身炎症反应程度，并与疾病严重程度相关［12-13］。革兰阴性杆菌感染在脓毒症患者中最为常见［14］。研究表明，革兰阴性杆菌菌群中产生的大量广谱β-内酰胺酶（ESBL）可以水解氧亚氨基户内酞胺类抗生素，导致机体对包括第3 代头孢菌素如头孢他啶、头孢曲松的不敏感［15］。本研究结果同样表明了革兰阴性菌感染脓毒症患者显著多于革兰阳性菌感染者，研究还发现高NLR 在革兰阴性菌脓毒症患者中敏感性和特异性更高。郭艳梅等［16］对108例血流感染患者回顾研究，发现血清炎症因子能在一定程度上反映血流感染患者病原菌构成情况；杨翔等［17］在ICU 细菌性血流感染患者中同样观察到NLR 水平在革兰菌鉴别诊断中的价值。因此，NLR 较抗生素敏感性测试方法简单且可更快获得，将其作为急诊科医生选用合理抗生素经验性用药的敏感性生物标志物可能具有较高的临床价值。

中医学无脓毒症这一病名。根据临床表现，通常将其归为“外感热病”“热毒症”等范畴。陈雪梅等［18］研究表明脓毒症患者从气分证至营分证至血分证，疾病危重评分逐渐升高。由于脓毒症传变迅速的特点，患者入院时往往已经脱离卫分证。本研究显示与气分证、营分证相比，脓毒症患者入院时血分证的NLR 值显著增高，且病情严重、病死率更高，而营分证病位在半表半里，若没有得到及时准确的治疗，则迅速向里证转变，在住院后期病死率迅速增高。脓毒症卫气营血的传变过程对应了发病机制上的局部炎症、全身炎症阶段、多器官损伤期、多器官功能衰竭期［19］。在营分入血分的过程中，可能由于大量炎症细胞因子促使骨髓释放不成熟中性粒细胞增加并使其凋亡延迟，导致外周血中性粒细胞数目增加；另一方面，淋巴细胞作为自适应性免疫反应细胞，通过自身凋亡来减轻炎症反应，大量淋巴细胞凋亡导致机体严重的免疫抑制和器官功能障碍［20］。从中医角度看，入院临床辨证为气分证时，需发挥中医药诊治的特色优势，及时干预截断病情入营入血，警惕病情传变入里恶化的风险。当脓毒症患者机体器官功能障碍，对病邪的抵抗能力下降，邪毒入侵时表现出严重的正气不足之象，这与脓毒症病情进展中出现“免疫麻痹”的临床表现相类似。本研究亦体现出NLR 越高，虚证的可能性越大［21］。此时应注意顾护营阴、保养正气，同时透达热邪，达到“入营尤可透热转气”的目的。综上，通过采集中医四诊信息及实验室相关指标，在卫气营血辨证理论的指导下，早期识别脓毒症所处阶段，可为脓毒症提供新的治疗方向，改善患者的预后。

本研究存在一定局限性。首先，样本例数偏少，研究主体单一；其次，回顾性研究不可避免受到回忆偏倚和选择偏倚的影响。尽管如此，通过本研究，我们认为NLR 在提示脓毒症患者感染病原菌类型上具有优势，可指导临床合理使用抗生素及中药干预，后续将开展更大样本研究或前瞻性研究，以期为脓毒症患者减少耐药性、改善预后提供更为准确的依据。