氩氦刀冷冻消融联合PD1抑制剂+化疗治疗Ⅲb~Ⅳ期非小细胞肺癌的疗效评价

娄小飞，杜可朴，王猛，李亚丹，高飞，高梦宇，杜雅冰

郑州大学第一附属医院药学部1、放射科2、脑瘤内科3，河南 郑州 450052

肺癌是我国发病率、死亡率均为第一的肿瘤，ⅢB期以下的非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)以外科手术切除为主，驱动基因阳性的ⅢB以上的NSCLC以靶向治疗、化疗等系统治疗为主[1]。近年来，肺癌患者3年生存率提升至31%，主要得益于免疫治疗的临床应用[2]。驱动基因阴性、程序性死亡蛋白配体-1(programmed cell death ligand 1，PD-L1)肿瘤比例评分(tumor proportion score，TPS)表达>1%的晚期NSCLC，免疫治疗也由二线治疗走向一线治疗，并显示出更好的疗效。氩氦刀冷冻消融已广泛应用于非小细胞肺癌、肝癌、胰腺癌等恶性肿瘤，局部治疗在无外科手术切除的早期肺癌中可以达到根治性消融，在晚期肺癌中可以灭活原发或转移肿瘤，缓解局部症状，已被美国国家综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)指南推荐[3-4]。对于晚期不可切除的巨大肺癌，冷冻消融能够显著降低肿瘤负荷，减轻占位效应。本文主要评估氩氦刀联合PD1 抑制剂+化疗治疗Ⅲb~Ⅳ期非小细胞肺癌患者的临床疗效。

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾性收集2017年5月至2020年5 月郑州大学第一附属医院收治的54 例经病理明确诊断不可手术切除的Ⅲb~Ⅳ期NSCLC患者的临床资料。纳入标准：符合NSCLC 诊断标准[5]，且经病理或细胞学检查确诊；临床分期：Ⅲb~Ⅳ期；临床评估预计生存期≥3 个月；无法进行手术切除治疗；患者意识清醒，具备正常的沟通能力；患者同意本研究治疗方案，且签署同意书。排除标准：伴发其他原发性恶性肿瘤；伴发血性胸腔积液；伴发结核、感染等其他肺部重症疾病；伴发其他脏器功能严重障碍；凝血功能障碍者；免疫功能缺陷；正在接受其他相关治疗。根据治疗方法不同分为氩氦刀组29 例和标准治疗组25 例。两组患者的基线资料比较差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性，见表1。本研究通过郑州大学第一附属医院伦理委员会审核批准[伦理号(2017-KY-0651-021)]。

表1 两组患者的基线资料比较[例(%)]Table 1 Comparison of baseline data between two groups of patients[n(%)]

1.2 治疗方法

1.2.1 标准治疗组 该组患者采用化疗+PD1 治疗。腺癌：PD1单抗200 mg(静脉滴注给药，每3周，即一个化疗周期给药1次)+培美曲塞(化疗周期第1 天、第8 天分别静脉滴注500 mg/m2)/卡铂(化疗周期第1 天静脉滴注给药，给药剂量控制遵循曲线下面积=5 的原则)；鳞癌：PD1 单抗200 mg(静脉滴注给药，每3周给药1次)+白蛋白紫杉醇(化疗周期第1天、第8天分别静脉滴注130 mg/m2)/奈达铂(化疗周期第2 天静脉滴注80 mg/m2)。3 周为一个疗程周期，共治疗4 个周期。

1.2.2 氩氦刀组 该组患者采用氩氦刀消融+化疗+PD1 治疗。氩氦刀消融治疗：采用16 层螺旋CT(荷兰Philips Discovery 590 RT)引导，消融设备为氩氦刀及冷冻探针(以色列Galil Medica CRYO-HITTM，外径1.47 mm、2 mm、3 mm)。根据病变位置选择合理、舒适手术体位，体表贴定位栏栅，根据靶病灶模拟进针路径、角度、深度，取氩氦刀冷冻探针，置于盛有500 mL生理盐水无菌塑料盆内测试探针冷冻效果，确定探针性能良好无漏气，充分浸润麻醉后，按照预定消融计划布针，冷冻探针之间保持1~3 cm 间距，形成的冰球距离危机器官保持0.5~1 cm距离，如病灶周围安全则冰球范围则要超出靶病灶1 cm，确保有效消融。温水保护手套紧密贴合穿刺点皮肤，保护皮肤不受冷损伤。打开氩气，压力3 000 psi，快速降温-140℃至-180℃，形成冰球，维持10~15 min，期间每6 min 复扫CT，密切监测冰球范围，根据冰球形成大小动态调节氩气压力，确保冰球适形、安全，超过15 min 冰球不再增大。再自然复温5 min，打开氦气，缓慢升温至30℃左右，维持1~2 min。按照上述步骤完成第二个循环。术后绝对卧床4~6 h，持续心电监护12 h，间断鼻导管吸氧3 L/min，嘱患者注意保暖，密切观察有无迟发性出血、气胸、冷休克等并发症。氩氦刀治疗后1 周，根据病理类型进行化疗+PD1 治疗，具体方案与标准治疗组相同。

1.3 观察指标与评价方法 (1)近期疗效：化疗4 个周期后，根据修改版实体瘤疗效评价标准(Modified Response Evaluation Criteria in Solid Tumors，mRECIST)评价疗效。完全缓解(CR)：可测量的肿瘤病灶消失；部分缓解(PR)：可测量的肿瘤病灶缩小超过1/2；疾病稳定(SD)：可测量的肿瘤病灶缩小少于1/2，或增大不到1/4；疾病进展(PD)：可测量的肿瘤病灶增大超过1/4，或发现新的肿瘤病灶。客观缓解率(ORR)为CR 和PR 之和。(2)远期疗效：随访3 年，评估两组患者的无进展生存期(progression-free survival，PFS)和1年、2 年、3年无进展生存率。

1.4 统计学方法 应用SPSS26.0 统计软件分析数据。计数资料比较采用χ2检验；生存分析应用Kaplan Meier法和Log rank检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者的近期疗效比较 化疗4 个周期后，氩氦刀组患者的ORR 为75.86%(22/29)，略高于标准治疗组的60.0%(15/25)，但差异无统计学意义(χ2=1.566，P=0.211)。

2.2 两组患者的远期疗效比较 两组患者均随访3 年，应用Kaplan-Meier 法及Log-rank 检验绘制生存曲线，氩氦刀组患者的中位PFS 为13.61 个月，明显长于标准治疗组的9.72 个月，差异具有统计学意义(HR：0.188，95%CI：0.094~0.376，P=0.006)，见图1。氩氦刀组患者的1 年、2 年、3 年无进展生存率分别为82.76% (24/29)、62.07% (18/29)、13.79%(4/29)，略高于标准治疗组的76.00% (19/25)、56.00%(14/25)、8.00% (2/25)，但差异均无统计学意义(P>0.05)，见表2。

图1 两组患者的中位PFS比较Figure 1 Comparison of median progression-free survival between two groups

表2 两组患者的1年、2 年、3年无进展生存率比较[例(%)]Table 2 Comparison of 1-year, 2-year, and 3-year progression-free survival rates between two groups of patients[n(%)]

2.3 典型病例 76岁男性患者，右肺鳞癌，T3N2M0，ⅢB期，驱动基因(-)，PD-L1表达>1%，合并高血压3级、糖尿病、梅毒。病变位于右肺下叶后基底段S10，肿瘤大小5.5 cm×4.9 cm×5.2 cm，病变边缘毛糙，增强后呈中等强化，最小CT值为39 Hu，最大CT值为62 Hu，平均CT 值为45 Hu，中心坏死并有空洞形成，临近胸膜增厚受侵犯，术前、术中和术后随访结果见图2和图3。

图2 患者手术前后CT图Figure 2 CT images of patients before and after surgery

图3 患者消融前后的随访对比图Figure 3 Comparison on follow-up of a patient before and after ablation

3 讨论

免疫检查点抑制剂阻断PD1/PD-L1 通路，肿瘤抗原递呈T细胞激活和扩增，迁移至肿瘤，浸润肿瘤，识别肿瘤细胞，杀伤肿瘤细胞[6]。随着免疫应答的扩大，一些细胞毒性T 细胞分化成为成熟记忆T 细胞，即使原始抗原刺激不存在，这些细胞依然能够提供长期免疫记忆保护，形成长拖尾效应，免疫监控激活后，产生记忆细胞[7]。KEYNOTE-024研究提示：相比一线化疗进展后接受PD-1 治疗，一线使用PD-1 抑制剂能够显著延长患者总生存[8]。免疫治疗药物使得肺癌3 年生存率显著提升至31%[2]。PD1联合化疗治疗晚期一线NSCLC显著降低死亡风险43%[9-10]。

肺癌患者在CT 引导下进行消融优势明显，扫描速度快，可多方位重建，不受气体干扰，是经皮穿刺肺部肿瘤消融的最优选择。氩氦刀消融在肺癌消融的优势有：冷冻消融边缘清晰可见，可以精确测量消融边缘[11-12]。消融为溶解性坏死，易吸收，不易形成瘢痕，对肺组织影响较小。可多针组合、多点同时布针，消融大病灶及多发病灶。冷消融有显著的止痛作用，对于临近胸膜、骨质破坏的病变局麻下即可顺利完成，无需全麻。本组病例中全部局麻下完成，技术成功率为100%，消融后炎性反应较轻，术后1 周后可同步联合全身标准治疗。

本研究采用氩氦刀消融联合PD1抑制剂+化疗用于Ⅲb~Ⅳ期非小细胞肺癌中，结果显示，化疗4个周期后，氩氦刀组ORR 为75.86%，略高于标准治疗组的60.0%，但差异无统计学意义(P>0.05)。氩氦刀组中位PFS 为13.61 个月，标准治疗组中位PFS 为9.72 个月，两组比较差异有统计学意义(P<0.05)。氩氦刀组1年、2 年、3 年无进展生存率略高于标准治疗组，但组间比较差异均无统计学意义(P>0.05)。表明氩氦刀消融联合PD1 抑制剂+化疗虽然可一定程度上提高近期疗效ORR 和远期疗效无进展生存率，但与标准PD1 抑制剂+化疗比较差异并无统计学意义。但联合治疗可提高Ⅲb~Ⅳ期非小细胞肺癌患者的中位PFS。Niu等[13]发现氩氦刀联合免疫治疗可以提高患者的中位PFS，同时比单用免疫治疗能够改善患者预后。Si等[14]研究发现，体积较大的肿瘤经氩氦刀冷冻消融后，肿瘤细胞促使Tregs的增殖并增强其活性，在早期可释放大量封闭因子，协同参与免疫，抑制肿瘤增殖。Niu等[15]分析了氩氦刀对Ⅳ期肺癌患者的疗效，并报道了中位生存时间为14个月。李泳群等[16]报道了253例晚期肺癌患者中氩氦刀的长期疗效，中位生存时间为11.98 个月。与本文上述研究结果相近。可能是因为，本研究氩氦刀消融均采取多针组合方式，根据肿瘤大小、位置及预期消融效果选择不同外径的消融探针，有9例患者穿刺路径经胸膜数>1，8 例合并肺气肿，选择直径1.47 mm探针。McDevitt 等[17]发现肿瘤的直径>3 cm与局部进展相关。本组中选择的肿瘤>5 cm，采取多针组合方式达到根治性消融，术后1周再联合标准治疗，可在一定程度上提高患者的PFS。

综上，氩氦刀消融联合PD1 抑制剂+化疗用于治疗Ⅲb~Ⅳ期非小细胞肺癌，可在一定程度上提高患者的近期疗效和远期疗效，进一步提升患者的PFS。但本研究中纳入病例数较少，且是单中心研究，需纳入更多的样本量和多中心参与进一步提高研究结果的可靠性。