脑血管结构与血流动力学变化对颅内动脉瘤的影响

罗佳佳，龙霄翱，冯学成，余 博，李家旺

（广东医科大学附属医院脑血管外科，广东 湛江 524000）

颅内动脉瘤（Intracranial aneurysm，IA）是颅内动脉壁病理性扩张后形成的凸起，凸起部位血管壁失去了原有管壁的弹性，更容易受血流等多种因素的影响而发生破裂，造成蛛网膜下腔出血（Subarachnoid haemorrhage，SAH）。动脉瘤破裂所致SAH 的发病率和致死率都很高，是人类健康问题上尚未被解决的难题。目前为止，IA 的致病因素仍未有定论，人们发现生活习惯、环境、雌激素、遗传、血流动力学、高血压等与IA 的发展密切相关[1-3]。其中血流动力学被认为是影响动脉瘤形成的重要因素之一。血液在人体内的流动方式有两种，分别是层流和湍流。在顺直的血管中主要以层流的形式存在，而在弯曲的血管中，更多地表现为湍流[3]。由此可见，血管结构影响血流动力学，并在一定程度上影响动脉瘤的形成。本文就脑血管结构与血流动力学变化对IA 的影响进行综述，以期为IA 发病机制的研究及临床诊治提供参考。

1 计算流体力学（Computational fluid dynamics，CFD）研究进展

CFD 是随着计算机的发展而产生的一个介于数学、流体力学和计算机之间的交叉学科，其主要研究内容是通过计算机和数值方法来求解流体力学的控制方程，对流体力学问题进行模拟和分析。在脑血管疾病的研究上，直接测量是最能准确获取人体血管内血流动力学信息的方法，但是出于技术限制、实验对象少、伦理学限制，以及颅内动脉走行复杂并受颅骨保护等原因，直接对人体进行测量存在很大的局限性。自1992 年Gonzalez 等将CFD 运用于脑动脉瘤形成机制的研究中后，个体化研究脑血管结构和脑血管病变便成为可能，CFD 也被频繁地运用于IA 生成、生长及破裂的研究中。CFD 是应用临床高分辨率的三维动脉图像信息，包括磁共振血管造影、CT 血管造影或数字剪影血管造影图像，通过Mimics、3D Slicer 等软件建立患者个性化的脑动脉瘤3D 模型，然后结合有限元分析和流固耦合模拟将这些图像信息量化为壁面切应力（WSS）、壁面切应力梯度（WSSG）、振荡切应指数（OSI）、梯度振荡数（GON）等[4]。通过CFD 研究动脉瘤有很好的发展前景，截至目前，已经有很多研究将其运用到动脉瘤破裂风险的预测中。

2 血流动力学研究进展

近年来随着IA 研究的深入，血流动力学因素逐渐深入人心。在临床应用上，开颅夹闭动脉瘤及弹簧圈栓塞动脉瘤或血流导向装置的使用等，都是通过改变原始血流动力学状态来达到治愈的效果。在动脉瘤的发生、发展与破裂中，WSS 被认为是诸多血流动力学因素中最具影响力的一个。WSS 是血流对血管壁的切向摩擦力，平行作用于血管壁。目前普遍认为关于WSS 与动脉瘤的关系有两种理论，即低WSS 理论和高WSS 理论[5]。Meng 等[6]在犬颈动脉模型实验中发现，在易发生动脉瘤的血管转角或分叉区域，WSS 通常较高。Nordahl 等[7]对未破裂动脉瘤患者进行随访，通过CFD 得到不同时期的血流动力学参数，发现血管壁的重塑发生在高WSS、速度、OSI 和所有这些变量的大梯度区域附近，动脉瘤生长发生在低WSS、动脉瘤壁、大型旋流结构之间的高速梯度区域。Fukuda 等[8]研究认为，大小与位置不同的动脉瘤破裂率的差异与血流动力学环境不同有关，且动脉瘤的破裂与加强的多向WSS 干扰密切相关。多数研究结果均指向IA 的发生与高WSS 密切相关，而破裂部位多为WSS 较低的位置。随着影像学技术的发展，血流动力学各项参数除了可以通过CFD 获得外，还可以通过四维相位对比磁共振血管成像（4D Flow MRA）直接测量。4D Flow MRA 是一种新型的MRI 技术，可在对人体扫描过程中直接测得血流速度、壁切应力、压差等，相对于计算机模拟真实流体模型计算，直接测量获得的数据似乎更准确、更真实[9-11]。

3 血流动力学与动脉瘤的关系

血管内皮细胞可以敏感地感知到切应力的变化，调节数千种基因的表达[12]。在长期高WSS 的刺激下，血管内皮细胞通透性增加，进而引起形态和功能的改变，刺激炎性细胞增殖、迁徙浸润到动脉壁，在动脉壁合成炎性细胞因子、黏附分子、免疫球蛋白和活性氧（ROS），这一过程使补体系统激活。炎症细胞诱导基质降解蛋白酶上调，激活的B 细胞（NF-κB）的核转录因子κ- 轻链增强子上调，触发了内皮细胞和血管平滑肌细胞的表型重塑，引起肌内膜增生，以修复动脉壁缺损。生理状态下，一氧化氮合酶（NOS）的合成对动脉壁有保护作用，其分泌依赖于内皮细胞功能的完整，当内皮细胞受损时，NOS 的合成和分泌就会受到影响，同时也促进了血管重塑的进行[13-15]。血管重塑后管壁会失去正常的弹性，局部管壁在血流的冲刷下扩张从而形成动脉瘤[16]。而低WSS 与动脉瘤的破裂关系密切。Tian 等[17]根据PHASES 评分，将238 名患有孤立性囊状未破裂动脉瘤的患者按破裂风险分为低风险、中风险和高风险组，并通过流动模拟比较各组之间血流动力学的差异，最后得出结论，低WSS 与IA 破裂高风险密切相关。

4 血管结构与IA 的关系

4.1 Willis 环与动脉瘤

从IA 的好发部位来看，其多发生在颅内动脉分支、分叉或急转弯处及其邻近区域[18]。Willis 环是重要的颅内侧支循环，在维持脑组织的供血和正常的功能活动中至关重要，也使其首当其冲容易发生动脉瘤。Willis 环变异率很高，有学者通过研究525 例健康人的Willis 环，发现仅有79.1% 的人群存在不完整的Willis 环[19]。对于Willis 环变异的分型，普遍将其分为：一侧或双侧大脑后动脉发育不良、大脑中动脉A1 段发育不良或缺失、前交通动脉缺失或网状、大脑后动脉P1 段发育不良或缺失、后交通动脉起始处扩张[20-22]。前交通动脉瘤是常见的IA 之一，占IA的30% ～35%[23]，其形成存在特有的危险因素，即前交通动脉复合体（Anterior communicating artery complex，ACoAC）。ACoAC 由双侧大脑前动脉的A1段、A2 段、前交通动脉、Heubner 回返动脉及其穿支组成[24]，大脑前动脉A1 段发育不良或缺如是该部位血管变异的主要表现形式。有研究证明，当Willis 环前循环完整时，通过前交通动脉的血流量几乎为零[20]。而当Willis 环发生变异时，不论是A1 段发育不全抑或是缺如，都会造成前交通动脉WSS 增加，开启动脉瘤形成的连锁反应。有学者通过对前交通动脉瘤、后交通动脉瘤及无瘤人群的造影结果进行比较，发现前交通动脉血管直径的大小可能影响ACoAC 的发生、发展[25]。杨威威等[26]纳入88 名前交通动脉瘤患者与164 名脑血管正常者的脑CTA 影像作为研究对象，结果表明，其中有瘤组大脑前动脉A1 与A2 的夹角平均值为（83.2±15.2）°，明显小于无瘤组的（101.9±20.8）°，差异有统计学意义（P＜0.001）。Willis 环的变异不仅在前交通动脉瘤的形成中发挥了一定作用，对动脉瘤破裂也有很大的影响[27]。

大脑后动脉P1 段是Willis 环发生变异的常见位置。正常成人大脑后动脉血供主要来源于椎- 基底动脉，P1 段血管直径较后交通动脉粗，甚至后交通动脉完全缺失。而当P1 段发育不全或缺失时，大脑后动脉血供则由后交通动脉代偿，来源于颈内动脉。理论上来说，当流经后交通动脉的血流量增加时，管壁受到的血流动力学力也相应发生变化，在永久性灌注流量增加的部位启动血管重塑过程，以期实现侧支循环的适当扩张和充分灌注，同时减少负荷部位的现有应力。任何灌注需求的进一步增加都可能导致血管壁重构级联和应力最大部位扩张的持续，并逐渐形成动脉瘤。Zaki 等[28]研究发现，在Willis 环变异中，后循环变异类型的发生率较高，主要表现为后交通动脉缺如或发育不良。王树庆等[29]通过对23 例后交通动脉瘤患者的CTA 进行读片分析后，认为胚胎性大脑后动脉增加了颈内动脉流向后交通动脉的血流量，从而改变了血流动力学，增加了后交通动脉瘤的发生率。Lee 等[30]回顾性分析220 例后交通动脉瘤中复发动脉瘤的影像学表现，认为胚胎型大脑后动脉是后交通动脉瘤的独立危险因素。肖峰等[31]通过三维重建技术，对颈内- 后交通动脉的血管模型直径、分叉部的分叉角进行测量，得出分叉角的大小与分叉部动脉瘤的形成有关，且动脉瘤发生的概率与分叉角的大小呈负相关。

4.2 颈内动脉结构与动脉瘤

颈内动脉也是IA 的好发部位。颈内动脉弯曲是临床上常见的颈内动脉变异，指颈内动脉走行有别于常规形态，在走行过程中出现过度迂曲甚至旋曲改变。研究认为弯曲的颈内动脉管壁较薄弱，在血液的冲击下更容易形成动脉瘤[32]。目前已有不少对颈动脉弯曲度与动脉瘤形成关系的研究。Piccinelli 等[33]认为弯曲度大的颈内动脉与动脉瘤破裂关系密切。Sangalli等[34]发现，弯曲处动脉瘤的颈内动脉较分叉角处动脉瘤的颈内动脉曲率高。Lauric 等[35]通过比较130个颈内动脉的弯曲度得出，颈内动脉弯曲度与颈内动脉瘤的形成有关，但颈内动脉瘤可以逐渐变大，破裂风险明显低于其他部位的动脉瘤。颈内动脉除了弯曲度变异外，其分支眼动脉、垂体上动脉的发出角度也影响着动脉瘤的形成。张丹[36]运用血管重建工具重建颈内动脉及其分支，通过有瘤和无瘤人群颈内动脉与眼动脉夹角的研究对比，得出当颈内动脉与眼动脉分叉角度小时，血流作用于血管的范围小，表现为剪切力、动态压力减小，血管壁重构的可能性小；而当分叉角度增大时，血流动力学作用的范围明显加大，表现为剪切力、动态压力明显加大，分叉两侧的血管壁受到强大的血流作用而受损，动脉瘤逐渐形成。与此同时，该研究也得出，颈内动脉及其分支直径的大小与动脉瘤的发生概率也存在相关性的结论。血管形态是血流动力学模式的重要决定因素，血管弯曲度影响弯曲处的血流动力学模式。一些研究已经证实了血管弯曲度与动脉瘤的形成和发展有关。

5 血管结构对血流动力学的影响

血管形态是血流动力学模式的重要决定因素，血管曲率和扭转会引起血液二次流动，进而引起血流动力学参数的改变。有学者回顾大量相关文献总结出几何形状弯曲的脑动脉可以引起血液的螺旋流、旋流，从而影响血液作用于管壁的WSS，诱发血管重建过程[37]。目前对脑血管结构变异影响血流动力学变化方面的研究相对较少。Alnaes 等[38]通过CFD 分别模拟一侧后交通动脉缺如、一侧大脑后动脉P1 段狭窄、一侧大脑后动脉P1 段分叉角减小的情况，在血管直径较小的模型中和P1 流出角减小的模型中，血流作用于管壁的切应力及血液流出压力均较对侧增加，证实了血管直径和分叉角度影响WSS 大小及分布的设想。临床上使用血流导向装置预处理未破动脉瘤或以弹簧圈填塞动脉流体，也是利用血管结构对血流动力学的影响。日本学者大谷智宏等通过对个性化动脉瘤模型模拟弹簧圈填塞，并分别在填塞密度不同时期计算血流动力学参数，发现瘤体内血流速度随着填塞密度的增加而逐渐下降，当填塞密度达到10% 时，瘤体内血液达到停滞状态，同时发现动脉瘤壁高出正常值数倍的剪切速率随着填塞密度的不断增加而逐渐缩小，且峰值范围逐渐向瘤体中心及瘤颈转移[39]。

6 总结与展望

在大部分关于IA 发生发展因素的研究中，人们普遍认为血流动力学占据重要地位，高WSS 可以诱发IA 的发生，低WSS 能够促进动脉瘤的生长及破裂。而在脑血管发生变异的位置，往往也会有动脉瘤的发生，说明动脉瘤的发生与血管变异的关系密切。血管结构的改变，会引起血流运动性质发生变化，进而影响到血流动力学。但目前对脑血管变异与血流动力学变化的研究尚不能确切证实与动脉瘤发生发展的关系，研究方案也存在一定的不足，如果能在前人的基础上，通过严谨的研究证实上述关系，将对IA 的预防与治疗产生重大意义。