放射性核素偶联药物研发的优势与挑战

洪浩

（南京大学医学院，江苏 南京，210093）

偶联药物将精准靶向和强效杀伤2 种特性相结合，已成为近阶段受到广泛关注的一种药物形式。在“万物皆可偶联”的设计理念下，一系列偶联药物的应用让人眼花缭乱，例如抗体偶联药物（antibody drug conjugates，ADCs）、小分子偶联药物（small molecule drug conjugates，SMDCs）、多肽偶联药物（peptide drug conjugates，PDCs）、适配体偶联药物（aptamer drug conjugates，ApDCs）、病毒样药物偶联物（virus-like drug conjugates，VDCs）、抗体寡核苷酸偶联物（antibody oligonucleotide conjugates，AOCs）等。不仅如此，新的技术路线仍在被持续挖掘，比如抗体降解偶联药物（antibody degraducer conjugates，ADeCs）、前药偶联药物（Pro-antibody drug conjugates，Pro-DCs），针对实体瘤或血液癌等重大疾病，这些偶联药物的使用给患者带来了更明显的临床获益，也更好地实现了精准治疗。

放射性核素偶联药物（radionuclide drug conjugates，RDCs）作为一种特别的偶联药物，是由放射性同位素与疾病靶向分子组合形成的。根据核药的用途，可分为诊断用核药与治疗用核药2 个主要类别。选择发射γ 射线的核素进行诊断，因为该类核素产生的辐射可被特定的仪器，如正电子断层扫描（PET）或单光子发射断层扫描（SPECT）所检测，辅助临床医师准确发现病灶，例如锝-99m、碘-123、氟-18、镓-68 等核素均用于诊断核药。相对而言，发射短程粒子（例如α 或β 粒子）的核素偶联靶向分子可用于疾病的治疗，其原理在于这些粒子具有较高的线性能量转移（linear energy transfer，LET），也就意味着它们能够在短时间内将自身的能量转移到靶组织（或靶细胞），造成显著的细胞破坏，因此治疗性核药可用于杀伤癌细胞，或在癌症骨转移治疗中减缓疼痛。典型的治疗型核素包括碘-131、镥-177、钇-90、镭-223 等。

1 核素偶联药物的优势

自1898 年居里夫妇发现放射同位素钋后，放射性核素的医用价值一直不断被研究者所探索。根据核素偶联药物的作用原理，核素通过疾病靶向分子的引导，可以迅速进入靶组织，发挥相应的诊疗效果。通过诊断核药的使用，核素与病灶（多为原位肿瘤或转移灶）结合后，在短时间内（一般从几分钟到几小时不等）可利用PET 或SPECT 等影像设备，通过一次注射和全身扫描，以较高灵敏度获得全身肿瘤病灶的位置，例如使用18氟-氟代脱氧葡萄糖（18F-FDG），可检测肿瘤病灶并协助进行分期。尤其是对于临床上活检难以取样的位置（如骨转移），做出更客观、更全局的评价，防止因为活检取样位置不同造成的病情误判或漏判，亦减少了对临床取样和医师读片经验的依赖。诊断核素药物目前可以检测小至2 mm 的肿瘤病灶，其对肿瘤相关分子（蛋白受体、代谢物等）的体内原位检测灵敏度可达纳摩尔级，这是其他诊断手段目前难以达到的。

诊断用核药（PET 或SPECT 示踪剂）在过去几十年占据着核药的主要市场，占比长期超过90%。相比较而言，由于治疗用核素偶联药物的门槛相对较高，治疗领域较窄，在2012 年前发展一直比较缓慢。拜尔公司的多菲戈（Xofigo，即223Ra-氯化镭）在2013 年被美国食品药品监督管理局（FDA）批准上市，是一个治疗类核药的重要事件：多菲戈对于转移性去势抵抗性前列腺癌（metastatic castration-resistant prostate cancer，mCRPC）患者的骨转移的显著疗效激发了制药企业和相关研发人员对于核药的开发热情。在2018 年诺华的Lutathera 被FDA 批准用于过表达生长抑素受体的胃肠胰腺神经内分泌肿瘤，与现有治疗方案相比，带来了显著的疗效提升：以肝肿瘤负担较高的肿瘤患者为例，用药组患者的无进展生存期（progression-free survival，PFS）相对于标准疗法组有了质的飞跃（19.38 个月vs.5.52 个月）。基于明显的治疗获益，Lutathera 仅在上市第2 年（2019 年）销售额就增长至4.41 亿美元。接下来，2022 年诺华的Pluvicto（177Lu-PSMA-617）在mCRPC 患者中的获批，更是治疗用核药的一个里程碑事件。Pluvicto不仅临床数据优秀,临床效果优于现有最佳治疗方案，且对于mCRPC 患者有广泛的覆盖率，也打破了针对前列腺特异性膜抗原 （prostate-specific membrane antigen，PSMA）这个靶点药物开发中的反复失败的“魔咒”。

核素偶联药物解决了部分疾病的临床未满足需求，在降低死亡风险，延长肿瘤病人的生存时间和生存质量上效果显著。对于肿瘤晚期患者，尤其是存在多处转移的患者，核素偶联药物提供了治疗的新选择，有时甚至作为唯一选择。同时，由于核素偶联药物结构上的特性，使得其可以实现诊断和治疗的闭环，即诊疗一体化，这也是核素偶联药物当前发展的大方向。诊疗一体化对即使用相同的配体结构，可以偶联分别用于诊断与治疗的核素（如镥-177 与镓-68），在肿瘤可视化诊断、病人分选、疗效评估中相互配合使用。诊疗一体化的特点给核素药物治疗增加了独特优势，目前典型的实例为在Pluvicto 获批的同时，诊断核药Locametz（68Ga-PSMA-11）也被批准，用于伴随诊断。

2 核素偶联药物的局限性和开发前沿

相对于其他偶联药物，核药由于涉及放射性核素的使用，对于资质的要求非常高。与欧美国家相比，我国在医用核素的供应以及核药的品种上都有很大的差距，核药有巨大的发展空间。核素偶联药物的瓶颈之一就是产能问题，即便国外已上市产品，都面临产能不足的问题。诺华曾经宣布暂停Pluvicto 对新患者的供应，就是因为产能受到限制，生产工厂已满负荷运行。造成这种产能限制的原因还在于与普通药物不同的是，由于核素的半衰期的制约（如在Pluvicto中镥-177 的半衰期为6.6 d），核素偶联药物的“保质期”非常短暂，这对药物的配送和运送也提出了极大挑战。目前，全球核药相关企业都在为产能积累做准备。同时，在上游端的核素原料供应问题也是产能中的一大难题，尤其可能成为制约我国核药研发生产的“卡脖子”问题。目前一些主流的诊疗核素（例如镓-68、镥-177 等）需要通过核反应堆或者加速器进行制备，且严重依赖进口，医用核素的国产化进程，任重且道远。如何更好地打破核素供应的壁垒，是核素偶联药物的开发前沿之一。

同时，由于治疗性核素发射出的α 或β 粒子的杀伤性能本身没有选择性，如何找到选择性更高的靶点、如何发现性能更好的靶向配体、如何找到将核素更稳定地与靶向配体偶联的技术、如何更有效地调节核素偶联药物的体内药代动力学行为，都是核素偶联药物的开发前沿热点内容。尤其对于我国的核药企业，虽然产品研发处于较为早期的阶段，但仍要避免在药物开发靶点的选择上的“内卷”。如前所述，PSMA在80%的前列腺癌患者中均有高表达，且Pluvicto也呈现了出众的疗效，但我国和欧美国家在前列腺癌患者发病率的差别，造成市场需求有所差异。对标Pluvicto 来开发仿制或者改良型核药，可能后期会面临供求关系失衡的局面。因此，寻求新的靶向配体筛选技术（例如基于人工智能方法），运用差异化的核素偶联技术（例如新的核素偶联分子的设计），选择更原创、更特异的疾病靶点，才是有利于核素偶联药物的良性发展途径。

3 本期核素偶联药物专题文章点评

近年来，核素偶联药物的研发呈现“爆发式”增长，为了促进核药的发展，国家多部门在2021 年联合发布了《医用同位素中长期发展规划（2021—2035 年）》，对于医用同位素的技术研究以及核医学科的建设推广，均提出了一系列的规划要求，也给核药的开发和临床使用提供了充足的发展空间。核素偶联药物的研发过程复杂漫长，因此探讨核素偶联药物发展中的关键技术，具有重要的实践意义。本期专题中，由南京医科大学张涛教授等撰写的《放射性核素偶联药物的研究进展及临床应用》一文全面总结了在核素偶联药物的研究中，目前取得的技术突破，且选取了生长抑素受体、PSMA、CXC 族趋化因子受体4（CXCR4）、纤维母细胞激活蛋白（FAP）、人类表皮生长因子受体2（HER2）、神经降压素受体（NTR）等6 个核药诊疗一体化的热门靶点进行综述，有助于读者全面了解核素偶联药物的全局发展研究状况，为开发新型核药提供了有益的指导。

在核素偶联药物的配体中，抗体以及工程抗体衍生物对于疾病靶点亲和力高，体内应用时可获得较好的靶本比，因此可以更好地引导联合放射性核素，实现精准物理杀伤，减少对健康组织的伤害，是一类非常重要的核药配体。上海交通大学医学院附属仁济医院核医学科刘建军主任等撰写的《放射免疫治疗在肿瘤诊疗中的最新研究进展》一文，全面总结了利用单克隆抗体、单域抗体（纳米抗体）、预靶向策略在放射免疫治疗领域的研究进展，覆盖了多个临床价值明确的疾病靶点[癌胚抗原（CEA），HER2，白细胞共同抗原20（CD20）等]，并论述了如何利用联合用药提高这些核素偶联药物的疗效，系统分析了诊疗核素药物同步研发的优势。

在新兴的核素偶联药物靶点中， FAP 近年来在多种恶性肿瘤的诊疗一体化领域备受关注。由于FAP在肿瘤进展和转移过程中的重要作用，与FAP 结合的核素偶联药物可对肿瘤细胞和其周围间质细胞实现精准靶向。华中科技大学同济医学院附属协和医院核医学科江大卫教授等撰写的《靶向成纤维细胞激活蛋白放射性药物在恶性肿瘤诊疗中的研究进展》一文，对于FAP 在肿瘤诊疗中的作用机制、相关放射性药物的研究进展及其临床转化的情况进行综述，有助于读者理解靶向FAP 的核素偶联药物当前研究中存在的挑战以及未来发展的方向，这类核药聚焦于肿瘤早诊早治，构建了基于肿瘤微环境的诊疗一体化核药新范式。

程序性细胞死亡受体1（PD-1）和程序性细胞死亡配体1（PD-L1）靶向治疗作为一种新型免疫疗法，改变了许多癌症的治疗格局。靶向PD-1 和PD-L1 核素诊断药物如何能在患者中进行靶标动态监测，让更多的患者从免疫治疗中获益。北京大学第一医院核医学科康磊教授等撰写的《放射性蛋白药物在PD-1/PD-L1 靶向免疫治疗评估中的应用进展》一文，论述了利用单抗、抗体片段、多肽等进行靶向PD-1/PD-L1 显像，可为免疫治疗实时、无创、动态地筛选潜在受益者、预测治疗效果及预后，为PD-1/PD-L1靶向治疗提供了有效伴随诊断手段。作者也指出了靶向PD-1/PD-L1 的这些核素诊断药物在具有广阔的研究应用前景的同时，存在了哪些局限性和挑战，为后期开发新型核素诊断药物提供了理论依据。

本期刊登的4 篇关于核素偶联药物的专题综述，揭示了核药巨大的临床需求与研究热点，从靶点的选择、靶向分子的构建与优化、不同疾病类型的应用以及新兴技术探讨等方面，对不同核素偶联药物研发的现状、机遇和挑战进行了全面而客观评价，为其理性设计和开发提供了思路和指导。随着多组学、结构生物学、人工智能等的快速发展，这些技术为核素偶联药物的候选靶点选择和靶向分子开发提供了有力支持。高选择性的核素偶联药物的研发，辅助于精准的剂量学测定，会不断产生不良反应小的核药，为癌症以及其他重大疾病（如神经系统疾病）的诊断与治疗做出更多的贡献。