亚甲蓝在外周神经阻滞中的应用进展

金 颖, 孙建宏

(1. 扬州大学附属医院 麻醉科, 江苏 扬州, 225000; 2. 扬州大学医学院, 江苏 扬州, 225009)

外周神经阻滞是将局部麻醉药注射在神经干、神经丛、神经节周围,通过调节电压门控和配体门控通道、受体和细胞通路,产生躯体感觉与运动阻滞[1]。外周神经阻滞的应用不仅可以改善术后早期镇痛效果,而且可以减少其他辅助镇痛药物剂量的使用,术后呼吸抑制、恶心呕吐等不良反应的发生率也大大降低[2]。然而,单次外周神经阻滞的镇痛时间较短[3]。目前可以延长镇痛时间的方法有: ①置入神经阻滞导管,在神经周围连续输注局部麻醉药,但有感染、导管脱落等风险; ②使用脂质体布比卡因这种超长效的局部麻醉药,但其安全性及有效性需要更多的研究来验证; ③在局部麻醉药中添加佐剂[4-5]。目前常用的佐剂包括阿片类药物、右美托咪定、地塞米松、亚甲蓝等[6-10]。亚甲蓝作为新型局部麻醉药佐剂用于神经阻滞,可以减少局部麻醉药及其他辅助镇痛药物用量,延长镇痛时间,增强镇痛效果,降低术后不良反应发生率[11]。本文就亚甲蓝作用机制、药理特性及其在周围神经阻滞中的有效性与安全性展开综述。

1 亚甲蓝的作用机制及药理特性

亚甲蓝是一种阳离子吩噻嗪衍生物,注入局部组织后吸收较慢,一般6 h可产生止痛作用,此为亚甲蓝止痛作用空窗期,之后进入镇痛作用的最佳时期,持续时间7～14 d[12]。亚甲蓝作为受氢体,其色素受氢后可使感觉神经纤维等无髓神经纤维着色,从而阻断感觉神经的传导[13]。同时,亚甲蓝参与细胞糖代谢,使丙酮酸继续氧化,改变神经细胞内外的酸碱平衡及电位,从而阻断神经冲动的传导[14]。LEE S W等[15]使用体内单神经记录亚甲蓝介导的神经放电模式与大鼠疼痛减轻之间的联系,发现亚甲蓝给药后通过阻断钠离子通道使得神经放电频率呈剂量依赖性降低,同时消除产生的动作电位。

亚甲蓝有较强的亲神经作用[16], 可损害末梢神经髓质,发挥可逆性脱髓鞘作用,继而阻滞痛觉传导。新生的髓质通常需要约30 d才可修复,故镇痛效果确切、持久[17]。刘桂才等[18]将亚甲蓝注射至大鼠眶下神经周围后,光镜下可见术后3 d及2周时神经纤维均发生瓦勒氏变性,第4周时可见少量神经纤维再生,14周后再生纤维增多,但瓦勒氏变性仍存在。电镜下早期表现有髓神经纤维髓鞘扭曲、增厚、套叠,致密线溶解; 轴突不规则,收缩变小,轴突内出现溶酶体,空泡性变; 无髓神经纤维变化不如有髓神经纤维明显; 电镜下晚期表现则出现壁薄、形态较规整的新生纤维。

亚甲蓝具有抗炎作用。炎症与疼痛密切相关,可直接或间接地诱导伤害性反应,且是疼痛及疼痛相关性疾病的基础[19]。亚甲蓝通过直接抑制内皮一氧化氮合成酶(eNOS)表达而减少NO形成,抑制炎症反应,并通过抑制血管平滑肌中的鸟苷环化酶的表达来阻断环鸟苷一磷酸(cGMP)的产生,从而阻断缓激肽诱导的痛觉过敏[20]。康新建等[21]在兔椎间盘中注入亚甲蓝后发现,退变的椎间盘组织中NO含量减少,继而抑制了局部炎症反应,减少炎症介质对椎间盘内部神经末梢的刺激,以缓解椎间盘源性腰痛。

2 亚甲蓝在外周神经阻滞的有效性

2.1 亚甲蓝可延长阻滞时间

罗哌卡因常用于外周神经阻滞,但其镇痛时间仅维持6～8 h。在肿瘤手术中, ZHAO P等[11]研究显示,在椎旁神经阻滞的局部麻醉药中加入2%的亚甲蓝2 mL能显著延长神经阻滞的时间。毕阳等[22]在行胸科手术治疗的患者中发现,术前采用罗哌卡因复合亚甲蓝组的术后地佐辛用量少于对照组,镇痛泵按压次数少于对照组,且观察组术后即刻、术后12 h的视觉模拟评分法(VAS)评分均低于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。在骨折手术患者中, SHENG Z Y[23]将普鲁卡因与亚甲蓝的混合物注射到骨盆骨折部位,发现单次注射的镇痛时间可持续3周。安军等[24]在行后路腰椎融合手术的患者中发现,亚甲蓝局部浸润组较对照组术后首次自主按压镇痛泵时间显著延长。郭荣奎等[25]在患有紧张源性头痛的患者中采用0.2%亚甲蓝帽状腱膜下注射治疗,通过阻断相应区域神经冲动的传导,缓解肌肉痉挛,减少局部代谢产物的生成,显著延长了镇痛时间。局部麻醉药中添加亚甲蓝或可延长阻滞的持续时间,但目前相关研究仍较少,还有待进一步的验证。

2.2 亚甲蓝增强镇痛效果

BAI J W等[1]Meta分析显示,与单独使用局部麻醉药相比,复合1%(4 mL)亚甲蓝的患者术后1～3 d平均疼痛评分降低1.5分。魏智慧等[26]在胸科手术中发现,术前应用0.375%罗哌卡因复合0.1%亚甲蓝行肋间神经阻滞可增强镇痛效果,术中可减少辅助镇痛药物的使用量,术后镇痛效果较好。黄豪达等[27]在行腔镜下食管癌手术的患者中发现,术后采用亚甲蓝复合制剂行肋间神经阻滞镇痛治疗的患者较采用持续硬膜外镇痛治疗的患者在术后第3、5、7天的VAS评分降低,且术后辅助镇痛药物用量也少于对照组,并发症发生率低于对照组,术后6、12 h的平均动脉压(MAP)和心率(HR)也低于对照组,差异均有统计学意义(P<0.05)。

彭程等[28]在股骨转子间骨折行微创治疗的患者中使用亚甲蓝复合罗哌卡因进行局部麻醉,发现复合组术后1、2、3、7 d的VAS评分低于单用罗哌卡因组。张合成等[29]在自体肋软骨外耳再造术中发现,亚甲蓝复合罗哌卡因肋间神经阻滞可以提供持续且满意的术后镇痛效果,术后2 d口服止痛药的次数明显减少,且不会增高术后不良反应的发生率。SHENG Z Y[23]研究发现,将普鲁卡因和亚甲蓝的混合物注射到骨盆骨折部位的术后3 d内,亚甲蓝组对乙酰氨基酚的平均使用量显著减少。KALLEWAARD J W等[30]发现,在接受椎间盘内注射亚甲蓝治疗椎间盘源性下腰痛的患者中,干预后6个月内疼痛缓解至少30%。PENG B G等[31]研究了椎间盘内注射亚甲蓝治疗慢性椎间盘源性下腰痛的效果中发现,注射亚甲蓝组疼痛评分平均减少了52.5分, Oswestry功能障碍评分平均减少了35.58分,差异有统计学意义(P<0.001)。

林晓松等[32]研究显示,局部注射亚甲蓝与持续硬膜外镇痛在重度痔手术中镇痛效果相当,且在术后72 h、1周及首次排便时,VAS均较持续硬膜外镇痛更低。SIM H L等[33]在痔疮手术中发现,皮内注射亚甲蓝组较单用局部麻醉药组的术后1～3 d对乙酰氨基酚用量明显减少。杨三选等[34]研究发现,在痔疮手术后,亚甲蓝复合罗哌卡因组镇痛效果显著优于罗哌卡因组,且镇痛药物的使用率、术后72 h的VAS评分显著降低。荀文兴等[35]在亚甲蓝用于外周神经干注射治疗原发性三叉神经痛的研究中发现,首次注射后有效率为97%, 对于复发后再次注射仍可部分缓解。

3 亚甲蓝在外周神经阻滞的安全性

3.1 神经毒性

研究[36-37]表明,亚甲蓝直接用于神经或硬膜外腔时会对神经产生不利影响; 在体外,亚甲蓝会将幼鼠小脑的器官切片培养物进行性破坏,而对猫采取硬膜外注射亚甲蓝则会导致轴突肿胀和软脑膜炎症。VUTSKITS L等[38]在采用含亚甲蓝的培养基培养大鼠海马组织细胞中发现,神经元在2 h内即可出现明显损伤,24 h后碘化丙啶荧光表达出现峰值并呈剂量依赖性增加,表明亚甲蓝具有神经毒性,可诱导细胞凋亡,且具有剂量依赖性。GILLMAN P K[39]研究显示,即使通过静脉途径给予低剂量亚甲蓝(0.75 mg/kg), 也可能达到峰值血浆浓度,并在接受促进5-羟色胺药物释放治疗的患者中引起中枢神经系统毒性。

低浓度的亚甲蓝不会造成神经损害[40-41]。ZHAO P等[11]发现,在椎旁注射0.2%亚甲蓝2 mL未出现任何不良反应与并发症。FARROKHI M R等[42]在接受亚甲蓝注射治疗的患者中未发现神经毒性、不良反应和其他术后并发症。刘春雨等[43]将0.2、1.0、2.0 mL亚甲蓝溶液分别在大鼠 L3、L4、L5节段行硬膜外腔注射,观察发现不同时间段大鼠脊髓及脊神经节均无明显破坏。LU Q等[44]通过甲酚紫染色和Neun染色证实亚甲蓝具有保护海马锥体神经元免受短暂性脑缺血损伤的能力。目前研究多为动物实验和离体神经实验,临床应用上是否对人体外周神经纤维产生毒性尚缺乏有力证据。

3.2 其他不良反应

秦蕾等[45]发现,在针对老年人的肛瘘切除术中,局部注射亚甲蓝会发生恶心、呕吐、头晕、心慌等不良反应。PATEL H P等[46]Meta分析显示,静脉注射亚甲蓝后会出现意识混乱、躁动、定向障碍、心动过速、高血压、输注痛、恶心、局部水肿、血栓性静脉炎等并发症。GÜLER S A等[47]研究发现,亚甲蓝局部注射可增高实验性大鼠皮肤坏死率。亚甲蓝是一种强效的单胺氧化酶抑制剂,与选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)联合使用时,可增强5-羟色胺综合征,表现为眼球震颤、谵妄等[48]。

4 前景与展望

亚甲蓝作为局部麻醉药佐剂已应用于外周神经阻滞中,其可显著延长阻滞时间并增强镇痛效果,完善围术期镇痛,缩短住院时间,有助于患者快速康复。亚甲蓝的使用可以避免置入周围神经阻滞导管带来的一系列并发症,例如导管脱落、移位、感染等,但其安全性还有待进一步探究。目前尚缺乏亚甲蓝作为局部麻醉药佐剂用于外周神经阻滞的临床医学证据,也较少涉及术后镇痛药物的使用情况、术后疼痛评分、住院时间等相关研究。因此,仍需要进行大量临床研究来探讨亚甲蓝在外周神经阻滞中应用的安全性与有效性。