压力-应变环评价重型β地中海贫血患儿左室功能＊

林周勤 林妍冰 范舒旻 陈伟玲 于 薇 夏 焙,*

1.汕头大学医学院深圳儿科临床学院 (广东 深圳 518038)

2.深圳市儿童医院超声科 (广东 深圳 518038)

重型β地中海贫血(β-thalassemia major，β-TM)是遗传性基因缺陷溶血性疾病，由β珠蛋白基因缺陷导致β珠蛋白链的部分或完全抑制所致。重症患儿因发病早，需要反复输血治疗，由此随着年龄增长逐渐出现体内铁过载(iron overload，IO)，10岁以上患儿心脏IO发生率可达40%[1]，未早期进行排铁治疗引起心肌损伤者甚至高达70%[2-3]，严重者导致死亡。造血干细胞移植是目前临床根治β-TM的唯一方法[4-5]。核磁共振(magnetic resonance imaging，MRI)T2＊是临床评价铁负荷程度的金标准[6]。超声心动图压力-应变环(pressure-strain loop，PSL)结合了二维斑点追踪技术和左室后负荷，是评价心肌机械运动的新技术[7]。本研究探讨β-TM患儿心脏IO对左室压力-应变环的影响，结合MRI T2＊，评价β-TM患儿铁负荷的心脏功能变化。

1 资料与方法

1.1 研究对象回顾性分析2020年2月至2022年11月，深圳市儿童医院经遗传基因和临床确诊的重型β地中海贫血患儿，诊断标准符合相关指南[4-5]。

排除标准：白血病、淋巴瘤等合并其他血液系统疾病；合并有先天性心脏病、川崎病、其他遗传代谢性疾病等其他疾病者。心脏MRI T2＊定量铁标准：正常：T2＊＞20ms；轻度铁过载：14 ms≤T2＊＜20ms；中度铁过载：10ms≤T2＊＜14ms；重度铁过载：T2＊＜10ms。以T2＊＜20ms者纳入IO组；以年龄≥9岁纳入大龄组，小于9岁者为小龄组；根据是否进行造血干细胞移植，分为移植组与未移植组；取同期性别、体表面积(body surfaces area，BSA)相匹配的健康儿童为对照组。本研究经深圳市儿童医院伦理委员会审批通过(深儿医伦审201906002)。

1.2 仪器与方法采用GE Vivid E9及E95 Dimension型彩色多普勒超声仪，M5S-D探头(频率2.0-4.5MHz)。按照超声心动图操作标准[8]，同步记录心电图及存储3个心动周期的动态图像和肱动脉血压。应用EchoPAC 203工作站，进行超声心动图左室整体纵向应变(global longitudinal strain，GLS)及压力-应变环(PSL)检测，得出整体做功指数(global work index，GWI)、整体有用功(global constructive work，GCW)、整体无用功(global wasted work，GWW)及整体做功效率(global work efficiency，GWE)。

1.3 统计学分析方法-采用SPSS 20.0软件进行统计学分析。正态分布计量资料采用(±s)表示，两组间比较采用独立样本t检验；非正态分布的计量资料以 M(Q1,Q3)表示，组间的比较采用Mann-Whitney U秩和检验。用Bland-Altman方法进行组间及组内重复性检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 重型β地中海贫血患儿基本信息资料192例β-TM患儿中男107例，女85例，中位年龄9.1(7.2，11.0)岁，年龄范围4.8岁-18岁。其中基因型β0/β0 62例，β0/β+ 130例。心脏MRI T2＊铁过载42例(21.8%)，轻度28例、中度12例和重度2例。β-TM者大龄组102例(53%)，大龄IO者30例(29.4%)；小龄组90例，小龄IO者12例(13.3%)。移植组30例；对照组63例，男性40例，女性23例，中位年龄6.9(5.8，8.4)岁，年龄范围4.8岁-14.8岁。BSA在β-TM组与对照组之间差异无统计学意义(P＞0.05)。β-TM组左室射血分数(LVEF)较对照组减低，差异有统计学意义(P＜0.05)，其余左室短轴缩短率(FS)、收缩压(SBP)和舒张压(DBP)在两组间差异均无统计学意义(均P＞0.05)。见表1。

表1 β-TM组与对照组的基线结果及其比较

2.2 β-TM组的压力-应变环的结果及其比较(1)与对照组比较，全部β-TM组患儿的GLS、GWI、GCW及GWE均减小，差异有统计学意义(均P＜0.05)；仅在GWW增加，但两组间差异无统计学意义(P＞0.05)。见表2，图1。(2)MRI T2＊下IO组与非IO组的比较：两组间的BSA差异无统计学意义(P＞0.05)；IO组患儿的GLS及GWI、GCW、GWW均有减低趋势，但组间差异均无统计学意义(均P＞0.05)。见表3。

图1 β-TM组与对照组PSL结果及其比较。图1A:GLS 整体纵向应变；图1B:GWI 整体做功指数；图1C:GCW 整体有用功；图1D:GWW 整体无用功；图1E:GWE 整体做功效率。

表2 β-TM组与对照组的压力-应变环结果及比较

表3 β-TM者IO组与非IO组压力-应变环结果比较

2.3 不同年龄组患儿压力-应变环的结果及其比较(1)在β-TM小龄组患儿中，IO组与非IO组的比较，两组间BSA、FS(33.47±3.74 vs 32.95±4.28)、LVEF(57.25±3.33 vs 58.15±4.06)差异无统计学意义(均P＞0.05)；两组患儿间的压力-应变环结果差异也均无统计学意义(均P＞0.05)。见表4。(2)在β-TM大龄组患儿中，IO组与非IO组的比较，两组间BSA、FS(31.41±5.18 vs 32.19±5.09)及LVEF(64.27±4.44 vs 65.50±4.76)差异均无统计学意义(P＞0.05)；而IO组患儿比非IO组的GLS、GWI、GCW和GWW均有减低趋势，其中GWI、GCW的差异具有统计学意义(均P＜0.05)。见表5。

表4 小龄IO组与小龄非IO组压力-应变环结果及比较

表5 大龄IO组与大龄非IO组压力-应变环结果及比较

2.4 β-TM者移植组与未移植组的比较移植组30例，其中男14例，女16例，中位年龄9.71(7.73，11.23)岁，术后随访中位时间为10.19(9.20，11.90)月；未移植组31例，男17例，女14例，中位年龄9.83(7.75，11.83)岁。两组间MRI T2＊值(28.99±10.75，25.14±8.92)、LVEF(58.90±4.37，57.19±3.26)差异均无统计学意义(P＞0.05)；除GWW在移植组减小外(P＜0.05)，GLS、GWI、GCW及GWE等在两组间的差异均无统计学意义(均P＞0.05)。见表6。

表6 移植组与未移植组压力-应变环结果及其比较

2.5 重复性检验20例β-TM组内的重复测量GLS、GWI、GCW、GWW、GWE差值分别为0.25±0.72、-12.30±109.04、10.30±94.29、0.80±21.81、0.25±1.02；组间的重复测量GLS、GWI、GCW、GWW、GWE差值分别为-0.25±1.16、82.00±177.59、54.00±153.41、-0.40±25.02、0.45±1.54。Bland-Altman分析结果显示观察者内及观察者间测量压力-应变环结果差值与平均值呈一致性的变化趋势。

3 讨 论

重型β-地中海贫血患儿，因血红蛋白缺陷，携氧能力不足导致组织缺氧性损伤。因溶血及胃肠道铁吸收增加等因素[9]引起继发性铁过载。过多Fe2+经钙离子通道进入心肌细胞[9]，促使心肌细胞内活性自由基[10-11]增加，诱发钙离子通道异常，导致心肌收缩及舒张功能障碍[10]；铁过载诱发内皮细胞及巨噬细胞破坏，引起心肌炎和心肌纤维化[11]，最终激活细胞凋亡途径[9,11]，形成铁过载性心肌病，这种心肌铁过载的病变可经磁共振T2＊ mapping技术检出。本研究显示，采用传统超声心动图方法检测β-TM患儿心脏功能指标正常，而采用压力-应变环技术可显示铁过载对心肌功能的损伤，表现为GLS、GWI、GCW和GWE减低、GWW增高，提示了β-TM患儿长期铁沉积对心脏功能损伤的影响，PSL用于评价β-TM儿童心脏功能变化可行。

重型β-TM患儿因长期反复输血，铁过载程度随年龄增长加剧，10岁以上IO发生率较10岁以下儿童高达4倍之多[1]，因此儿童β-TM者生长到一定年龄后可出现相应的心脏功能不全的临床表现[1，12]，包括EF减低、患儿运动不耐受等，在10岁左右可出现心肌肥大[13]，尤其是不规范药物排铁治疗者。在本研究中，铁负荷心肌损伤在大龄组患儿中显示出来，表现为GWI、GCW减低。而对于低龄组患儿，心肌铁过载程度较轻，可能无明显心脏功能不全的表现。β-TM铁过载时，心肌铁在心肌组织分布呈不均匀性[13]，早期铁过载时可能仅有局灶性心肌病变，心脏功能还处于整体代偿状态。铁负荷的隐匿性心肌损伤随着铁过载程度或年龄增长而加重，也有研究[14]显示，10%的无铁过载临床表现者，随着年龄增长，最终仍可以进展为心力衰竭，这种病因可能与隐匿的铁负荷心肌损伤持续存在有关。因受重度贫血等多因素的作用，β-TM患儿生长发育常明显落后于正常同龄儿，表现为生长落后，BSA低于同龄健康儿童，尤其在9-10岁后男童更为显著[15]。因此，在本对照研究中，采用了体表面积进行匹配，PSL心脏功能损伤的结果可靠。

对于临床有明显IO表现者，采取积极祛铁强化治疗后，心肌铁超负荷状态仍然可长达数月至数年之久[16]，这可能是在进行造血干细胞移植后，与未行造血干细胞移值者心肌做功的差异无显著性的原因之一。对这类患儿的长期心脏功能的监测仍然是治疗的重要内容之一。本研究结果中，患儿在行造血干细胞移植后1年内仅表现为GWW减小，即无效功减低，是否为心脏功能恢复的早期改变，仍然需要继续追踪随访。其它有效功和做功效率指标无明显改善，可能与移植者年龄较小，重症铁过载者占比较少有关。

既往研究[17-19]显示，在LVEF正常情况下，PSL参数优于GLS，尤其是GWI、GCW能早期反映心脏收缩功能损伤，包括EF正常的心力衰竭[18]，在本研究组中大龄患儿PSL结果与上述观点一致。GWI为从二尖瓣关闭到二尖瓣开放期间心肌的总做功；GCW为收缩期心肌节段缩短及等容舒张期心肌节段延长所做的功，均反映左室的射血功能。儿童铁过载性心肌病是可逆[13]，在β-TM诊断、排铁药物治疗、造血干细胞移植等治疗过程中，心脏功能监测是随访的主要内容，采用PSL技术可以早期筛查铁过载亚临床心脏功能损伤，有助于决策治疗干预、改善预后。

综上所述，β-TM患儿左室心肌的压力-应变功能较正常儿童明显下降，患儿年龄越大者，心功能损伤越明显；造血干细胞移植后儿童期PSL功能损伤仍然存在。