非药物干预对化疗所致恶心呕吐影响的系统评价再评价

王鹏程,王 迪,季学丽,言克莉,张 丽,黄夕华,陶 花,邾 萍

(南京医科大学第一附属医院/江苏省人民医院,1.急诊科,2.肿瘤科,江苏 南京,210029;3.南京大学附属鼓楼医院 血管外科,江苏 南京,210008;4.江苏省肿瘤医院 护理部,江苏 南京,210009)

化疗所致恶心呕吐 (CINV)是因使用化疗药物而产生的恶心、呕吐,也是肿瘤患者化疗后的常见主诉之一,发生率为40%～80%,严重影响患者预后、社会功能及心理状态[1-2]。研究[3]显示,常规使用止吐药的情况下,仍有30%的患者CINV未得到有效控制,其中延迟性CINV更为严重[4],同时也会引起疲劳、腹泻等不良反应,影响患者舒适度及治疗依从性[5]。药物止吐作用有限、并发症多,导致患者对非药物干预的使用意愿增强[6]。非药物干预具有经济、安全等特点,国内研究[7]将多种非药物措施用于治疗及预防CINV,已经形成大量的系统评价,但干预措施的种类、治疗效果以及文献质量存在差异。因此,本研究采用系统评价再评价的方法,全面评估用于预防及治疗肿瘤患者CINV的非药物干预措施的可行性,为居家症状管理及临床实践提供循证依据。

1 资料与方法

1.1 文献纳入标准与排除标准

纳入标准：① 基于随机对照试验的系统评价或Meta分析的文献;② 研究对象≥18岁,且是接受化疗的肿瘤患者,肿瘤类型不限;③ 干预措施为非药物措施,包括针灸、穴位按压、芳香疗法等,干预频次、时间不限;④ 结局指标为CINV的严重程度、发生率、有效率、频率。排除标准：① 系统评价的计划书或会议摘要;② 无法获取全文;③ 重复发表;④ 质量评价存在严重缺陷;⑤ 非中英文文献。

1.2 文献检索策略

本研究检索日期为建库至2022年6月30日,检索的中文数据库包括中国知网、万方全文数据库、维普全文数据库以及中国生物医学文献数据库,英文数据库包括Cochrane Library、CINAHL、Embase、Pubmed。检索采用主题词结合自由词的方法,并进一步检索获得文献的参考文献作为补充。中文检索词：“Meta分析、系统评价、荟萃分析、系统综述、整合分析、数据合成、元分析”“化疗”“恶心、呕吐、胃肠反应、胃肠道反应”;英文检索词：“Drug Therapy、Chemotherapy、Pharmacotherapy、chemo、chemical、chemotherapeutic、chemotherapeutant”“Vomiting/Vomit、Emesis/Nausea”“Meta analysis/meta analyses/meta-analysis、meta-analyses、metaanalysis、metanalysis/met-analysis、metaanalyses、metanalyses、met-analyses、data pooling、data poolings、clinical trial overview、clinical trial overviews、systematic review”。

1.3 文献的筛选与资料提取

文献筛选由2位研究者独立完成,如遇分歧且讨论不能解决,则咨询第3位研究者裁决。筛选过程分为3步：首先,将检索得到的文献导入EndnoteX9进行文献管理并剔除重复文献;其次,根据纳入和排除标准阅读文献的题目和摘要,保留符合标准的文献;最后,获取保留文献的全文,再次阅读,排除主题不符的文献。

2位研究者根据预先编辑好的Excel表格对纳入文献独立进行资料提取。第3位研究者审查提取结果,确保信息准确性。信息提取内容包括作者、年份、纳入研究数量及样本量、干预措施、结局指标、评价工具、主要结论等。

1.4 方法学质量评价与证据分级

由上述2位研究者独立对纳入的系统评价进行方法学质量评价及证据质量评价,若存在分歧无法解决,则邀请第3位研究者裁决。方法学质量评价工具为系统评价方法学质量评价工具2(AMSTAR 2),共包含16个条目,每个条目可根据满足程度,评价为“是”“部分是”“否”3种结果[8]。AMSTAR 2研发团队推荐重点考虑7个关键条目是否存在方法学缺陷,并结合非关键条目评价结果对系统评价的质量及结论可靠程度进行分级(高、中、低、极低)[9]。证据质量分级工具采用证据质量分级系统(GRADE),从偏倚风险、不一致性、不精确性、间接性及发表偏倚评价证据水平,分为高、中、低、极低4个等级[10]。

1.5 资料分析方法

本研究纳入的系统评价中,干预措施、干预频次、研究对象等方面存在差异,异质性大,数据定量合成不适用,因此仅对纳入研究进行描述性分析。

2 结 果

2.1 纳入文献的一般情况

初步检索获得8 409篇文献,剔除1 665篇重复文献,阅读文题及摘要删除6 707篇文献(非系统评价及Meta分析1 282篇,主题不符5 422篇,非中文或英文文献3篇),阅读全文剔除18篇文献(人群不符2篇,结局指标不符1篇,重复发表1篇,研究方案2篇,会议摘要1篇,评论报道1篇,研究方法存在严重不足10篇),最终共纳入19篇文献[6,11-28],其中中文文献10篇,英文文献9篇,涉及灸法、芳香疗法、音乐疗法等多种非药物干预措施。纳入文献的基本特征见表1。

2.2 纳入文献的方法学质量评价结果

纳入的19篇文献中,4篇[12,16,23,26]方法学质量等级为中等,8篇[11,18,20-22,25,27-28]方法学质量等级为低等,7篇[6,13-15,17,19,24]方法学质量等级为极低等。质量等级低的主要原因包括缺乏前期的研究计划及方案、未充分检索文献、未评估发表偏倚等,见表2。

2.3 证据的质量评价结果

2.3.1 穴位刺激：穴位刺激的中医治疗措施主要包括针灸、耳穴埋籽、穴位按压、中药穴位贴敷、艾灸。针灸：3篇文献[11,14,27]评价针灸对CINV的影响。张韵等[11]纳入15篇RCT共1 494例患者,Meta分析结果显示,与对照组相比,电针辅助治疗能有效控制延迟性呕吐(RR=1.40,95%CI：1.28～1.52,P<0.001)(证据质量低),但对急性呕吐的治疗效果不佳(RR=1.03,95%CI：0.92～1.16,P=0.60)(证据质量极低)。EZZO J等[27]Meta分析结果发现,电针能有效降低急性呕吐的发生率(RR=0.77,95%CI：0.61～0.97,P<0.05)(证据质量低)。邹吉轩等[14]分析发现,针刺可显著降低化疗后72 h内的呕吐发生率及减轻严重程度(证据质量低至中)。耳穴埋籽：3篇文献[13,18,26]报告耳穴埋籽对CINV的影响。CHEN L等[13]认为,耳穴埋籽可缓解延迟性CINV(证据质量低至极低),对急性CINV的缓解效果不明显(证据质量极低)。王旭梅等[18]研究显示,耳穴埋籽治疗CINV的整体有效率差异无统计学意义(RR=1.27,95%CI：0.93～1.75,P=0.14)(质量等级极低)。TAN J Y等[26]观察耳穴埋籽对CINV的干预效果,共纳入21项研究、1 713例患者,分析发现耳穴埋籽对CINV有积极影响,且安全性较好(未进行Meta分析)。穴位按压：6篇系统评价[17,21,23-24,27-28]分析穴位按压对CINV的影响,其中穴位选择以内关穴为主。陈凤等[21]和冯吉焕等[28]评估穴位按压对CINV的整体效益,发现穴位按压对CINV具有良好的防治效果(证据质量低至极低),陈凤等[21]研究还表明,穴位按压对改善化疗后干呕严重程度和缩短呕吐时间的效果不显著(证据质量极低)。另外4篇文献从急性恶心、急性呕吐、延迟性恶心、延迟性呕吐按照严重程度、发生率、频率等不同结局指标进行分析,共24个Meta分析结果,其中17个结果差异具有统计学意义(证据质量极低至中),7个结果包括急性恶心严重程度[23]、急性恶心频率[17]、急性呕吐频率[24]、延迟性呕吐发生率[17,24]、延迟性呕吐频率[24]、延迟性恶心严重程度[27]显示差异无统计学意义(证据质量极低至低)。中药穴位贴敷：3篇文献[18,20,22]报告中药穴位贴敷对CINV的影响。王旭梅等[18]对中药穴位贴敷的治疗效果进行评价。结果显示,与对照组相比,中药穴位贴敷有利于提高CINV缓解率(RR=1.12,95%CI：1.03～1.23,P<0.05)(证据质量中)。李小东等[20]将患者分为内关+足三里组、足三里+中脘组、足三里+中脘+内关组,结果显示,中药穴位贴敷对化疗后呕吐具有缓解作用(证据质量低至中)。杨思源等[22]评价中药穴位贴敷结合穴位按压对化疗后呕吐的治疗效果,认为该干预方法可有效治疗化疗后呕吐(OR=4.44,95%CI：2.72～7.23,P<0.001)(证据质量中)。艾灸：HUANG Z等[25]纳入13项研究、1 123例患者,分析艾灸、艾灸+止吐药2种干预措施的效果,认为2种干预均能有效缓解CINV的严重程度和减少发作频率,改善患者生活质量(证据质量中),但纳入研究存在局限性,不能排除安慰剂艾灸的影响。

2.3.2 音乐疗法：1篇纳入10项研究、632例患者的系统评价[15]显示,音乐疗法可有效降低化疗患者CINV的发生率,减轻化疗患者延迟性呕吐的严重程度(证据质量低),但对急性恶心、急性呕吐及延迟性恶心严重程度的缓解效果不显著(证据质量极低)。

2.3.3 芳香疗法：2篇文献[12,19]评估芳香疗法对CINV的影响。王鹏程等[19]研究未对芳香疗法的使用途径做限制,根据测量工具的种类进行Meta分析,结果显示,芳香疗法对化疗后急性恶心、急性干呕及延迟性干呕的缓解效果显著,但对其他时期的CINV效果不显著(证据质量极低至低)。TONIOLO J等[12]仅评估了吸入性芳香疗法对CINV的影响,结果未能证明吸入性芳香疗法治疗CINV的有效性,但纳入研究中鲜有报道不良反应,这为开展后续研究提供了良好条件(未进行Meta分析)。

2.3.4 心理干预：2篇文献[6,16]评价心理干预对CINV的影响。SAMAMI E等[6]的研究评价心理干预(认知行为疗法、放松训练、瑜伽、意象导引)对乳腺癌患者CINV的影响,认为心理干预有利于缓解乳腺癌患者的CINV,改善生活质量(未进行Meta分析)。TIAN X等[16]纳入6项研究、358例患者,评估渐进式肌肉放松训练对CINV的效果,提出渐进式肌肉放松训练是减少CINV的有效方法(未进行Meta分析)。

3 讨 论

穴位刺激缓解CINV的效果优于其他措施。本研究共纳入19篇系统评价,其中14篇分析穴位刺激的干预效果,结果表明,穴位刺激对CINV的作用优于其他干预措施,但纳入文献的证据质量偏低,且干预人群、干预频次等内容存在差异,一定程度上降低了结果的可靠性。穴位刺激包括针灸、艾灸、穴位贴敷、穴位按压及耳穴埋籽等,可通过促进释放内源性β-内啡肽、改变5-HT3传递、调节迷走神经和激素分泌功能,达到缓解恶心、呕吐的目的,已经被中国中西医结合学会麻醉专业委员会推荐用于防治术后恶心、呕吐[29]。但对于肿瘤患者而言,CINV分为急性和延迟性,而穴位刺激并非对每个阶段的CINV都具备良好的效果。本研究发现,针灸[11]、耳穴埋籽[13]、穴位按压[17,23-24]对CINV的缓解效果均可能不足。虽然艾灸[25]、中药穴位贴敷[18,20,22]对CINV的整体效益良好,但各项研究未对不同时期CINV的严重程度、发生率等结局指标进行亚组分析,无法评估其具体作用。实践发现,联合使用穴位刺激控制CINV的效果明显优于单独使用一种方法[30-31]。因此,临床工作者可在使用止吐药的基础上,根据患者需求选择综合干预方案,从而增强临床疗效。

音乐疗法、芳香疗法、心理干预对CINV的效果仍需进一步探讨。音乐疗法的干预内容不固定,纳入研究的受试者来自不同国家,接受的音乐疗法基于不同文化背景,导致音乐疗法的效果可能存在差异[32]。WEI T T等[15]研究显示,音乐疗法在减轻化疗患者延迟性呕吐严重程度方面效果显著,但纳入分析的原始研究据来自国内,且证据质量低,推广性较差。TUINMANN G等[33]在对化疗患者实施的音乐疗法中,使用音乐制作、听音乐、唱歌等方式,发现对CINV并无显著影响。因此,在实际应用中,建议结合文化背景及偏好,对音乐疗法进行个性化设计。芳香疗法给药方式包括局部皮肤涂抹、口服、吸入,其中局部皮肤涂抹及口服更易出现接触性皮炎、腹泻、过敏等不良反应[34]。相比之下,吸入给药的安全性及疗效更好,这与王鹏程等[19]研究结果一致。TONIOLO J等[12]同样也提出使用以用姜和薄荷精油为基础的吸入性芳香疗法有望治疗成人CINV。但2篇系统评价纳入的原始文献较少,在分配隐藏、盲法上存在方法学缺陷,仍然需要更多高级别的证据支持。SAMAMI E等[6]和TIAN X等[16]针对心理干预进行系统评价,干预方式主要涉及瑜伽、认知行为疗法、渐进式肌肉放松训练及意象导引,认为心理干预可作为缓解CINV的有效干预措施,但证据质量等级低,且纳入的原始研究异质性大,未进行Meta分析。此外,ANESTIN A S等[35]和SONG Q H等[36]分别采用瑜伽和放松训练对乳腺癌化疗患者进行干预,结果显示2种干预方式对CINV的缓解效果不显著。因此,验证心理干预对CINV的效果仍需更多大样本的高质量研究。

非药物控制CINV相关研究的质量有待提高。本研究采用AMSTAR 2评价纳入的19篇系统评价结果显示,4篇文献的质量等级为中,8篇文献的质量等级为低,7篇文献的质量等级为极低。其中13篇[6,11,13-15,17-22,24,28]未提供研究开展前的研究方案;15篇[6,11,13-15,17-24,26,28]未解释说明纳入研究类型的选择;6篇[11,14,15,17,21-22]未进行全面的检索;5篇[14-15,17,22,28]未充分提供排除文献的清单及原因;19篇[6,11-28]未报告纳入研究的资助来源;7篇[13,15,17,19,24-25,27]在解释研究结果时,未考虑可能存在的发表偏倚;10篇[11,14-15,17,19-23,28]未报告研究的利益冲突及资助来源。这些原因是降低纳入文献方法学质量的主要因素,影响研究结果的严谨性及客观性,因此本研究的结论仍需谨慎对待。

非药物干预可尝试作为居家及临床管理CINV的辅助手段,其中穴位刺激法可作为首选,但整体效果仍需进一步验证。本研究纳入的系统评价虽然存在方法学质量不高、证据等级偏低等问题,但是鲜有报道出现不良反应、症状加重等安全问题,这为后续的临床应用、居家管理及推广奠定了基础。未来仍需要更加严谨、更高标准的临床试验作为支撑,形成规范的高质量系统评价,为促进CINV的管理提供可靠依据。