冠状动脉周围脂肪与冠脉动脉粥样硬化

周 谦 邵一兵 牛兆倬 毕晓磊

1. 山东第一医科大学（山东省医学科学院）研究生部，山东 济南 250017； 2. 青岛市立医院心脏中心，山东 青岛 266073

近年来，随着肥胖发病率的明显增加，肥胖已经成为全人类健康面临的严重挑战。脂肪是内分泌器官，能分泌广泛的生物活性脂肪因子、微小RNA（microRNAs）和其他代谢产物，引起局部级联反应，影响全身脂质和葡萄糖代谢，调节全身炎症反应。脂肪组织的解剖分布对肥胖的生物学意义至关重要。例如：腹部脂肪与心脏代谢风险增加有关，而臀部脂肪沉积可能对心血管疾病有保护作用［1-3］。在包括心血管疾病在内的慢性病患者中，脂肪都表现出双向作用，尽管脂肪能够在生理条件下调节机体的正常功能，但在病理情况下，脂肪组织经历表型转化，获得了促氧化属性和促炎性属性，局部脂肪可表现出基因表达谱的差异、脂肪因子的分泌异常、局部氧和营养物质供应的变化，最终促进了多种慢性病的进展［3-4］。

最近的研究发现，除外周脂肪堆积外，心脏脂肪分布影响心血管疾病的结局，可以作为多种心血管疾病预后不良的独立危险因素［2，5-7］。人类的心外膜脂肪与心脏有共同的胚胎起源，心外膜脂肪来自于胚胎时期的棕色脂肪组织，覆盖心脏表面的80%。人类的心外膜脂肪由冠状动脉循环供血，两者共享相同的微循环，表明两个结构之间存在密切的相互作用［8］。Ito 等［9］进行尸检研究，结果表明心外膜脂肪的局部炎症通过滋养管影响冠状动脉斑块进展。

冠状动脉周围脂肪（pericoronary adipose tissue，PCAT）位于冠状动脉周围，是心外膜脂肪组织的一部分，在解剖上与血管壁紧密相连，还可以渗透到人类心肌中。最近的研究发现，PCAT 具有复杂的内分泌和旁分泌功能，可以分泌血管活性和代谢必需的介质以调节血管功能［10-11］。McLaughlin 等［12］发现，缺乏脂肪包裹的冠状动脉段（例如心肌桥）中不存在动脉粥样硬化病变。Getz 等［13-14］发现，小鼠冠状动脉周围没有脂肪组织包绕，研究发现其极少发生冠脉动脉粥样硬化。传统的动脉粥样硬化发病机制的“由内到外”模型，是以内皮细胞功能障碍、炎症和血管内膜泡沫细胞形成为动脉粥样硬化血管疾病的根本原因。最近的证据表明，血管壁和血管周围脂肪之间的交流可能是双向的，由功能失调的血管周围脂肪组织触发的“从外到内”的方式也影响动脉粥样硬化的发展［15-16］。Verhagen等［17］进行人体尸检研究表明，血管周围脂肪组织参与冠状动脉粥样硬化斑块的发展，血管周围脂肪组织的面积与冠心病患者冠状动脉粥样硬化斑块大小及组成呈高度正相关。

随着冠状动脉周围脂肪在动脉粥样硬化发展中的重要作用越来越被广泛地接受，一场以PCAT为中心的血管生物学革命可能即将到来。

1 PCAT分泌的脂肪因子调节冠状动脉血管功能

PCAT分泌的脂肪因子复杂多样。在生理条件下，PCAT可通过分泌脂联素、一氧化氮和其他外膜源 松 弛 因 子（adventitium-derived relaxing factor， ADRF）等血管舒张和抗氧化因子，调节局部炎症来发挥血管保护作用。在肥胖、高脂血症等病理情况下，PCAT发生表型变化，脂肪组织中巨噬细胞和肥大细胞、中性粒细胞等增加，这些浸润的免疫细胞通过多种信号通路，激活并加剧炎症反应。功能失调的PCAT触发“从外到内”的信号传导也可能是影响动脉粥样硬化发展的机制之一［7，18-20］。Konishi等［21］进行尸检研究表明，冠心病患者发生动脉粥样硬化处的PCAT 存在活动性炎症，炎症浸润程度与组织学斑块大小和成分相关。冠状动脉疾病的进展会显著加剧PCAT向促炎环境转变，而PCAT的促炎作用又会进一步加剧冠状动脉疾病的进展，引起心血管事件的恶性循环［3，22-23］。

脂联素是由脂肪组织分泌的经典抗炎脂肪因子，具有抗糖尿病、抗动脉粥样硬化、抗氧化和抗炎特性，可维持心血管系统中的抗炎微环境［24-26］。Gruzdeva等［27］研究表明，随着动脉粥样硬化的进展，脂联素的基因表达和浓度显著降低，并且在极严重的动脉粥样硬化中变得最小。Belik 等［25］的研究得出相似的结论，冠心病患者局部脂肪库中脂联素基因的表达取决于冠状动脉病变的程度。Spiroglou等［28］通过尸检研究也得出相似的结论，即脂联素存在于主动脉周围和冠状动脉周围的人体脂肪库中，其水平与动脉粥样硬化的程度成反比。

瘦素是最早被发现的促炎脂肪因子之一，可增强巨噬细胞的吞噬，诱导单核细胞的活化、增殖和迁移［7，26，29］。Gruzdeva 等［27］根据冠状动脉病变的严重程度对患者进行划分，发现随着动脉粥样硬化程度的增加，心脏脂肪库瘦素基因表达和瘦素浓度明显升高。Schneiderman 等［30］发现，在有临床症状的患者颈动脉粥样硬化斑块中，局部合成的瘦素有助于促进动脉粥样硬化，有可能导致动脉粥样硬化斑块的不稳定。研究显示，瘦素可以作为冠心病、急性心血管事件、甚至冠状动脉支架内早期再狭窄的独立预测因子［31-33］。

白细胞介素6(interleukin 6， IL-6)是一种上游炎症细胞因子，参与内皮功能障碍和血小板活化等过程，在导致动脉粥样硬化的炎症反应下游起核心作用［34-36］。Hoene等［37］发现，IL-6在脂肪中的浓度比血浆中高百倍，这表明脂肪组织具有重要的自分泌和旁分泌调节作用。Suzuki 等［18］研究表明，冠状动脉周围脂肪IL-6表达明显高于皮下脂肪，并且表达在 冠状动脉性心脏病(coronary artery disease， CAD）组明显高于非CAD组。Gruzdeva等［7，27］研究发现，IL-6血浆水平与冠状动脉粥样硬化患者的心外膜和腹部内脏脂肪组织面积相关，并且IL-6在心脏脂肪库中的表达随着冠状动脉病变程度的增加而增加，表明冠状动脉周围脂肪库IL-6 可以通过旁分泌影响动脉粥样硬化的发展。

研究表明，单核细胞趋化蛋白-1(monocyte chemoattractant protein-1， MCP-1)可促进单核细胞的趋化性和跨内皮迁移［38］；与肾周和皮下脂肪细胞相比，血管周围脂肪细胞释放MCP-1 增加40 倍［39］。Chatterjee等［40］研究得出相似的结论，人类冠状动脉周围脂肪细胞分化状态降低和促炎状态升高，分泌的促炎细胞因子MCP-1 水平是其他部位的10 ～ 40倍。载脂蛋白E缺陷小鼠的颈总动脉不易发生自发性动脉粥样硬化，将其皮下脂肪和血管周围脂肪移植到它们的右颈总动脉，结果显示与接受皮下脂肪移植的小鼠相比，血管周围脂肪移植的小鼠产生更严重的动脉粥样硬化病变和更高的血清MCP-1［41］。在另一种血管周围脂肪组织移植小鼠模型中，发现血管周围脂肪组织有助于血管对损伤的反应，可以使外膜新生血管形成显著增加，这个作用被证明部分通过MCP-1依赖性机制，因为来自MCP-1敲除的血管周围脂肪组织移植小鼠没有表现出同样有效的血管生成特性［42］。

如上所述，病理情况下，PCAT通过调节多种脂肪因子的表达，起到调控炎症、调节血管功能的作用。因此，PCAT 可能是对冠状动脉粥样硬化干预和治疗的新靶点。通过靶向调节PCAT表达的脂肪因子，可能会降低易损斑块破裂的速度，下调炎症微环境并促进血管健康，以此改善冠心病患者的预后和结局［16］。

2 PCAT 的基因组学表达差异与冠状动脉粥样硬化

不同部位的脂肪组织库具有不同的基因表达模式，由此发挥不同的生物学功能［18，43-44］。有研究比较了大隐静脉周围脂肪与冠状动脉、乳内动脉和主动脉周围脂肪的基因组学表型，发现与PCAT 和主动脉周围脂肪组织相比，大隐静脉周围脂肪、乳内动脉周围脂肪的炎症和纤维化相关因子表达水平降低，而PCAT 表现出明显的代谢性炎症激活和脂肪组织重塑，即增强的免疫细胞浸润、炎性细胞因子富集、内质网应激网络激活以及纤维化增加，而这些作用均被证实可促进冠状动脉粥样硬化的进程［45-48］。Chatterjee 等［10］研究完成了PCAT 和皮下脂肪的全基因组表达分析，显示307 个基因有显著的表达差异，其中与调节血管生成、血管形态、炎症和凝血相关的基因表达明显增加。并且该研究发现，在相同的脂肪生成诱导条件下，冠状动脉周围的脂肪细胞实现了一个区别于皮下脂肪细胞的独特的基因组表达，参与内皮细胞生成和单核细胞迁移的能力增强，表明冠状动脉周围脂肪细胞通过向血管内皮细胞和炎症细胞发出信号，参与调节冠状动脉粥样硬化。多项研究对比了CAD 患者心外膜脂肪组织和PCAT 的相关基因表达的变化，发现对比心尖脂肪，冠状动脉前降支周围脂肪表现出更高的血管内皮生长因子的表达，它特异的作用于体内的血管内皮细胞，进而参与动脉粥样硬化中血管的增殖与分化［49-51］。

脂肪组织的基因表达在疾病环境中会发生显著改变。Wang 等［52］从基因表达差异探讨心外膜脂肪组织在冠状动脉疾病中的作用，研究人群分为CAD组（行冠状动脉搭桥手术）与非CAD组（行瓣膜置换术），结果发现，相较非CAD 组，CAD 组显示出独特的基因表达谱，包括炎症基因、代谢重塑和脂肪重塑相关基因表达明显增加。对PCAT基因表达分析中也得出了相似的结论，Konwerski等［19］比较了CAD 和非CAD 对照患者PCAT 中的基因表达，相比于对照组，CAD 患者PCAT 具有特定的基因表达模式，炎症和动脉粥样硬化相关基因上调，并且其中发生改变的22 个基因形成了一个促动脉粥样硬化网络。进一步证明PCAT是CAD患者具有代谢活性的促炎分子的来源之一，参与动脉粥样硬化的进展。Gruzdeva 等［7］比较了CAD 与非CAD 对照组患者PCAT中炎症相关的基因表达，相比对照组，CAD患者促炎因子相关基因表达增加，抗炎因子相关基因表达下降。

miRNA是小的非编码RNA，充当基因表达精细转录后的调节器，干扰蛋白质翻译或调节转录后水平基因的表达。大量的miRNAs在心脏细胞发育和执行功能过程中发挥重要作用，它们与心血管疾病（cardiovascular disease， CVD）的 进 展 有 关［53-55］。PCAT 表达多种miRNA，在调节心血管生理和病理生理过程中发挥重要作用。已有研究证实，miR-21、miR-26a、miR-126、miR-146a/b、miR-143/145、miR-223 和miR-221 参与高血压病和动脉粥样硬化疾病进展，而miRNA的体内干预可治疗动物模型中的CVD［56-58］。部分治疗靶点与血管周围脂肪组织相关，例如RNA 在细胞外囊泡的运载下遍及全身，传递细胞间信号。研究发现，细胞外囊泡局部递送并高度富集的miR-221-3p 由PCAT 分泌，可抑制动脉收缩相关基因，从而导致血管功能障碍［59-60］。

不同部位的脂肪表达miRNAs有差异。有研究对手术中获得的不同部位的脂肪组织表达的miRNAs 进行比较。Vacca 等［61］描述了CAD 患者心外膜脂肪表达的miRNA 基因特征，与皮下脂肪相比，CAD 患者心外膜脂肪表达的miRNA，其中涉及脂质代谢、线粒体功能、核受体转录活性的基因下调，而涉及抗原呈递、趋化因子信号传导和炎症的基因上调。研究发现，CAD 患者中，与自身的心外膜脂肪相比较，PCAT 中的miR-548 是下调的miRNA之一，它最近被证明可以调节高迁移率族蛋白1（high mobility group box 1， HMGB1）的表达，HMGB1 诱导促炎细胞因子和趋化因子的释放以及粘附分子在内皮和巨噬细胞上的暴露，从而参与CAD 的发病［49，62］。Konwerski 等［19］发现，相比于非CAD患者，CAD患者中miR-3671、miR-4524a的表达明显下调，它们均与心肌缺血和重塑相关。然而PCAT 表达的miRNAs 参与动脉粥样硬化进展的机制仍尚未完全明确。

lncRNA，是一种长度超过200 个核苷酸的RNA，缺乏完整的开放阅读框和蛋白质编码能力。PCAT 表达多种lncRNA，可以通过特有的机制调节基因表达，如RNA-RNA 碱基配对、RNA-蛋白质相互作用、RNA-DNA 相互作用等，其在调节心血管生理和病理生理过程中发挥重要作用，例如心脏发育、心力衰竭和CAD［63-65］。Wang等［66］观察到来源于心外膜脂肪的lncRNA（LINC00968）在CAD 患者中表达水平显著增加，并且从构建的LIN00968相关的ceRNA网络中，发现了几种先前被报道在动脉粥样硬化中起作用的mRNA，例如CXCL12、TAZ、PDLIM5、GNB3、LMNA、TRPM6。Du等［67］发现，CAD与非CAD患者的心外膜脂肪组织中lncRNA表达谱存在显著差异，研究鉴定出2 282 个差异表达的lncRNA，构建了网络通路，结果表明Lnc-CCDC68-2：1、AC010148.1、NONHSAT104810是心外膜脂肪组织参与冠状动脉粥样硬化发病机制的关键lncRNA，但具体致病机制尚未完全阐明。Zheng等［68］评估了伴有和不伴有心力衰竭（heart failure， HF）的CAD 患者中心外膜脂肪组织lncRNA 和mRNA 的表达谱，HF 中最高上调的lncRNA 是与炎症反应相关的基因，认为心外膜脂肪lncRNA 可以通过间质体液或血液扩散到心肌中，参与心衰的发展。

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这些结果可能有助于从新的角度研究PCAT基因表达在CAD 中的作用，进一步探索PCAT 与冠状动脉粥样硬化相关的致病信号通路网络，从而为预防或治疗冠状动脉粥样硬化寻找潜在的新靶点。

3 PCAT的影像学检查与冠状动脉粥样硬化

3.1 冠状动脉CT血管造影(CT angiography，CTA）

作为一项非侵入性成像技术，CT被常规应用于冠心病患者的临床检查，相较于超声和核磁共振，其具有更高的空间分辨率，因此近年来有研究将其用于同时评估冠脉血管以及PCAT［69］。冠状动脉CTA是目前广泛应用的能够显像PCAT形态变化并同时评估冠状动脉粥样硬化的方法［70］。

多项研究应用冠状动脉CTA 检查的方法明确了血管周围脂肪的质量、体积与CAD 之间的关联。研究发现，在接受冠状动脉CTA检查的已知或疑似CAD 患者中，PCAT 体积与冠状动脉节段的斑块存在和狭窄严重程度明显相关，并且与非罪犯血管病变周围PCAT 相比，在心肌梗死的罪犯病变周围观察到更高的PCAT 体积［71-73］。研究发现，除体积之外，PCAT 的密度与冠状动脉粥样硬化斑块的存在有关，PCAT 密度的增加与冠状动脉粥样硬化的进展呈正相关［74-77］。Goeller 等［78］发现，急性冠脉综合征（acute coronary syndromes， ACS）患者的罪犯血管和非罪犯血管相比，罪犯血管的冠状动脉周围脂肪密度增加。Oikonomou等［75］研究发现，PCAT密度变化与炎症相关，冠状动脉斑块释放的炎症信号扩散到血管周围的脂肪组织，增加局部炎症细胞比例，抑制局部脂肪生成。

PCAT 衰减指数（fat attenuation index， FAI）是局部免疫炎症反应激活的指标，与斑块易损性密切相关。FAI 作为一种新颖的无创影像学指标，用以呈现PCAT 的水相改变，可作为冠状动脉炎症的成像生物标志物。FAI 具有较高的脂肪衰减指数，一定程度上可以协助评估不良预后［79-80］。研究发现，CAD 患者的PCAT FAI 高于非CAD 的患者，并且与冠状动脉存在50%以上的狭窄有关，研究建立了活检证实的血管周围脂肪炎症和PCAT FAI 之间的联系［75，81］。Lin 等［82］研究发现，PCAT FAI 作为冠状动脉炎症的定量测量值，可独立于其他因素，用来区分心肌梗死患者、稳定CAD患者以及无CAD患者。

3.2 正电子发射计算机断层显像（positron emission computed tomography， PET-CT）

PET-CT作为解剖和功能成像的融合体，较传统的解剖结构成像技术具有突出的技术优势。不同于大多数只能在病情晚期使用的成像工具，PET-CT可以识别血管周围组织和斑块中的分子变化，以非侵入性的方式表征动脉粥样硬化斑块的风险，实现快速诊断和治疗干预。目前认为PET-CT是评估动脉粥样硬化和炎症的可靠成像方式［83］。有研究通过PET-CT评估PCAT的炎症状态，协助识别高风险病变。

氟-18-氟化钠（18F-NaF）与羟基磷灰石晶体有较高的亲和力，其作为示踪剂进行的PET-CT 可以评估冠状动脉粥样硬化斑块内成骨化水平，并且对斑块内的微钙化具有高亲和力，而CT 可能无法检测到这些微钙化，因此PET-CT 是检测早期动脉粥样硬化形成的有前途的工具［89-90］。Joshi等［91］进行的一项前瞻性临床研究，对心肌梗死和稳定型心绞痛患者进行了18F-NaF PET-CT和侵入性冠状动脉造影检查。在研究的心肌梗死患者中，有93%的患者最高的冠状动脉18F-NaF 摄取出现在罪犯斑块中。此研究认为，18F-NaF PET-CT可以识别濒于破裂的、高风险的动脉粥样硬化斑块。通过PET-CT检查冠状动脉18F-NaF 摄取以及冠状动脉粥样硬化斑块的钙化率，对冠状动脉进行CTA评估发现，PCAT密度增加与血管炎症有关，Kwiecinski 等［74］为了提高具有斑块的CAD 患者心血管风险预测，进一步探索CAD患者的冠状动脉粥样硬化斑块18F-NaF 摄取与临近的PCAT 密度之间的关系，结果显示，PCAT 密度增加与局灶性18F-NaFPET摄取增多呈正相关，故PETCT 联合冠状动脉CTA 可改进具有斑块患者的CAD评估。

3.3 心脏磁共振成像（cardiovascular magnetic resonance, CMR）

CMR 被认为是可实现全身脂肪成像的检查方法，同时可进行脂肪的评估和容积量化，而且不需要任何辐射曝光或造影剂，还可以同时评估心脏结构、容积、功能以及心肌灌注［92-93］。有研究表明，可以使用不同的CMR 序列进行心脏脂肪的评估。例如Homsi 等［94］通过CMR 3D-Dixon 序列评估高血压病患者的心外膜脂肪和心包脂肪的体积，发现无论是否合并心肌梗死，患有高血压病的男性心外膜脂肪和心包脂肪的体积都显著高于健康对照组。Liang 等［95］通过心电门控CMR TrueFISP 序列发现，测量的心脏右房室沟的心外膜脂肪厚度与肥胖男性炎症指数呈正相关，该研究证实心脏右房室沟的心外膜脂肪厚度是鉴别肥胖男性炎症状态的独立预测因子。Arnold 等［96］通过CMR MOLLI 序列评估心外膜脂肪体积、左心室间质纤维化情况，通过1HMRS 序列与VARPRO 序列联合获得左心室心肌脂肪体积，研究发现，心外膜脂肪体积的增加与左心室心肌脂肪含量的增加和左心室间质纤维化的增加均独立正相关。

应用MR检测PACT的研究目前还在初级阶段，文献资料较少。Ma 等［97］应用CMR 探究了发生ST段抬高型心肌梗死（ST-segment elevation myocardial infarct， STEMI）后1 年内的患者局部PCAT 的厚度指数与主要心血管不良事件之间的关联。研究使用舒张末期CMR图像测量PCAT（上室间沟、下室间沟、前室间沟、右房室沟、左房室沟）的厚度，结果显示，STEMI 患者PCAT 的厚度指数显著高于对照组（无冠心病史），而上室间沟处PCAT 厚度指数的增高最为显著。该研究发现，高敏C反应蛋白的峰值与STEMI 患者是否发生心血管不良事件无明显相关；但是CMR 所测量的局部PCAT 的厚度指数与主要心血管不良事件呈显著正相关，研究认为CMR测得的PCAT 指数可以作为STEMI 患者1 年内发生主要心血管不良事件的独立预测因子。Toya 等［98］做了相似的研究，探讨PCAT 厚度与STEMI 患者血运重建术后预后的关系。患者及对照组（健康组）在发生STEMI血运重建后 1周内接受CMR成像，采用CMR评估脂肪的体积（上室间沟、下室间沟、前室间沟、右房室沟、左房室沟）、梗死心肌的体积、左心室射血分数和冠状动脉微血管堵塞程度，分析了术后1年内发生的主要不良心血管事件与上述指标的关系。在对PCAT 的比较中显示，除前室间沟PCAT外，与对照组相比，STEMI患者的PCAT体积显著高于对照组，而且1 年内发生主要心血管不良事件的患者罪犯血管PCAT体积明显高于未发生心血管不良事件的患者，这表明罪犯血管周围PCAT 的体积增加与STEMI术后预后较差相关。这个研究提示，PCAT体积可能对动脉粥样硬化进展以及STEMI后预后具有重要意义。PCAT与主要心血管不良事件之间的关系机制有待进一步研究。同样，针对PCAT治疗后主要心血管不良事件是否减少也可能作为新的研究方向。

然而，CMR 的缺点是其临床实用性相对有限，成本较高，成像后的分析相对复杂，需要高精尖的MR技师解读，对医生提出更高的阅片要求，而且这种方式还需要排除幽闭恐惧症患者以及那些植入设备不相容的患者，因此难以大量推广。因此CMR虽然可清楚评估和显示脂肪组织，但尚未在研究中广泛应用。

以上研究表明，PCAT 的解剖位置和组织特异性决定了其在心血管疾病病理生理中的重要作用，PCAT体积、密度、炎症活性与冠心病的严重程度显著相关。这些成像技术使得医生能够通过测量PCAT来预测大量冠心病患者的进展和结局。

4 PCAT的局部干预与冠状动脉粥样硬化

有研究以血管周围脂肪分泌的多种抗炎蛋白作为靶点，直接干预在血管周围脂肪上，以观察其对心血管疾病的影响。Skiba 等99］发现， Ang-（1-7）类似物AVE0991通过受体Mas传递信号，可以选择性抑制血管周围脂肪组织的炎症并且减轻载脂蛋白E基因敲除小鼠的动脉粥样硬化。研究发现，趋化因子CCL5（RANTES）与血管周围脂肪组织炎症有关，CCL5 基因敲除的小鼠血管周围炎症减弱，从而阻碍了CCL5基因敲除的小鼠动脉粥样硬化斑块的进展［100-101］。Veillard 等［102］发现，RANTES 受体拮抗剂MET-RANTES 可抑制低密度脂蛋白受体基因缺失小鼠的动脉粥样硬化。趋化因子CXCL10也在动脉粥样硬化中发挥一定作用，可以参与调节T 细胞的相关功能，CXCL10 受体（CXCR3）遗传缺陷或使用CXCR3 拮抗剂NBI-74330 治疗可减轻高胆固醇血症小鼠的动脉粥样硬化［103-104］。冠心病患者支架术后局部血管的新生内膜过度增生，是导致支架再狭窄的主要原因。动物实验表明，对局部血管周围的脂肪因子干预有可能成为新的靶点，可改善冠脉支架术后患者新生内膜过度增生。Takaoka 等［105］建立脂联素缺陷小鼠血管损伤模型，发现脂联素缺陷小鼠新生内膜形成增强，而重组脂联素局部递送至该小鼠血管周围脂肪，可以有效抑制新生内膜形成。在另一项实验中，该小组建立TNF-α缺陷小鼠模型，发现血管损伤后，肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α， TNF-α）缺陷小鼠新生内膜形成减弱，将TNF-α用微量泵注射到TNF-α缺陷小鼠的血管周围脂肪中，发现血管周围脂肪组织中的促炎脂肪细胞因子较前增加，新生内膜增生显著增强，因此TNF-α 等促炎脂肪因子的抑制剂也可能成为新的研究方向［106］。

关于脂肪因子的局部干预，人类的体外实验得出相似的结论，相比没有冠心病的患者，有肥胖或者冠心病的患者冠状动脉周围心外膜脂肪培养基中发现更多的具有促炎作用的脂肪因子表达，它们可以诱导细胞表面粘附分子的表达，增强单核细胞与内皮细胞的粘附，促进粘附的单核细胞的迁移，表现出明显的促动脉粥样硬化作用，而含有重组脂联素的培养液可以逆转上述促动脉粥样作用［107］。上述结果均表明，血管周围脂肪衍生相关因子的局部干预可以作为新的治疗靶点。

上述证据表明，PCAT 局部干预可以影响冠状动脉粥样硬化的进展，但目前的结果主要来源于动物实验，需要更多的研究了解具体的治疗价值并在人类身上验证这些发现，找到PCAT 作为冠状动脉粥样硬化干预和治疗的新靶点。

5 结 论

PCAT 是一种天然存在的脂肪库，已被证明会随着肥胖而增加，PCAT 的体积和质量与冠心病的严重程度显著相关，可以通过PET-CT 与冠状动脉CTA等检查来评估。冠心病患者的PCAT存在功能障碍，脂肪细胞衍生的抗炎因子生成减少（例如脂联素），促炎因子生成增加（例如抵抗素、瘦素、IL-6、MCP-1）。本综述参考的研究发现了越来越多的实验证据支持血管周围脂肪组织影响动脉粥样硬化的发生和发展，包括氧化应激、炎症、内皮功能障碍和血管重构。这些研究可能为治疗脂肪相关心血管疾病提供新的治疗靶点。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突