胎儿颈项透明层增厚在产前诊断中的临床意义和预后分析

佟玉龙 李昶 于丽 付杰 卫凯平 杨慧霞 潘虹

作者单位：100034,北京大学第一医院妇产科(佟玉龙,李昶,于丽,付杰,卫凯平,杨慧霞);北京大学第一医院实验中心(潘虹)

颈项透明层(nuchal translucency,NT)筛查是孕早期重要的超声筛查指标。NT增厚与染色体异常、结构畸形、遗传性疾病和不良妊娠结局等有关[1]。本研究回顾性分析2017年5月—2020年4月因NT≥2.5 mm在本院进行产前诊断的421例单胎病例,分析NT厚度与染色体异常、超声异常和妊娠结局的关系,为产前诊断中遗传咨询和预后评估提供更多的参考和依据。

对象与方法

1.研究对象：选取2017年5月—2020年4月在北京大学第一医院因NT≥2.5 mm而行产前诊断的421例单胎病例,其中绒毛膜活检242例,羊膜穿刺179例,根据NT厚度分为5组,分组情况见表1。孕妇年龄20～43岁,平均年龄(31.9 ± 4.3)岁。所有孕妇均符合穿刺标准,并签署知情同意书。取材标本进行染色体核型分析,部分病例同时行染色体微阵列检测(chromosomal microarray,CMA)。

表1 NT增厚孕妇分组情况

2.超声检测：(1)NT测量。孕妇于孕11～13+6周在本院进行NT超声检测,NT测量在正中矢状切面上进行,测量颈后皮下无回声区的最大厚度,重复测量3次,取最大值。(2)排畸超声筛查。孕妇于孕21～23+6周在本院进行排畸超声筛查。操作者按照头颅、 颜面部、脊柱(颈椎、胸椎、腰椎及骶尾部)、胸腔、腹部各脏器、四肢、胎盘、羊水等对胎儿进行系统筛查并测量相关数据。

3.产前诊断取材：(1)绒毛膜活检。妊娠11～13+6周,在超声引导下经腹绒毛穿刺,取绒毛组织10～15 mg。(2)羊膜腔穿刺。妊娠18～22+6周,在超声引导下行羊膜腔穿刺,取羊水20～25 mL。

4.染色体核型分析：将标本按常规方法双瓶培养,经消化、低渗、固定等步骤收获制片,显微镜阅片,计数20个分裂相,分析4个核型,如遇异常病例按照相关标准增加计数和分析数目。按照人类染色体命名的国际规则标准进行染色体核型描述诊断。

结果

1.染色体异常检出情况：共检出染色体异常98例,异常率23.3%(98/421),其中数目异常93例,结构异常5例。各组中染色体异常率随NT厚度增加而升高,差异具有统计学意义。染色体异常分布情况见表2。

表2 各组染色体异常分布情况

NT临界增厚组(组1)与NT增厚组(组2～组5)染色体异常发生率分别为11.3%(17/151)和30.0%(81/270),经Fisher确切概率法比较,差异有统计学意义。

2.胎儿结构异常情况：421例孕妇中,排畸超声筛查发现结构异常51例,异常率12.1%(51/421),其中25例合并染色体异常,占49.0%,另26例未合并染色体异常,占51.0%。超声结构异常情况分布见表3。

表3 各组超声结构异常情况分布

3.妊娠结局分析：421例病例中,共131例终止妊娠,其中95例因染色体异常引产(25例合并超声结构异常),23例因超声结构异常引产(未合并染色体异常),6例胎停育,4例自然流产,3例自行终止。

合计出生胎儿290例,其中1例出生后夭折(脊柱裂、外生殖器异常,排除染色体异常),2例为结构异常胎儿(均排除染色体异常,出生后手术治疗),3例为产前诊断中已知的染色体异常胎儿(1例X单体和2例X三体),余284例新生儿排除染色体或结构异常,生后三个月随访未见异常,总正常存活率67.5%(284/421),不良妊娠结局率32.5%(137/421)。胎儿存活率随NT增厚而下降,各组间有明显统计学差异。妊娠结局情况见表4。

表4 各组妊娠结局情况

4.排除染色体或结构异常胎儿妊娠结局分析：本研究中,共有297例NT增厚胎儿产前诊断未合并染色体或结构异常,占总体的70.6%(297/421),其中正常活产284例,正常存活率95.6%(284/297)。排除染色体或结构异常胎儿随NT厚度升高,占比逐渐降低,各组间正常存活率见表5。

表5 排除染色体或结构异常胎儿的妊娠结局情况

讨论

1.染色体异常：在产前诊断中,NT大于2.5 mm的发生率约为2.3%,随着NT厚度的增加,染色体异常率显著增高[2]。本研究的421例NT增厚病例中,染色体异常98例,包含数目异常93例和结构异常5例,异常率23.3%,与其他中心报道的NT增厚胎儿染色体异常率基本相同[3-5]。根据NT厚度不同又细分为5组,染色体异常率分别为11.3%、17.2%、26.5%、32.7%和66.7%,可见随NT厚度的增加染色体异常率显著升高。国外报道,在96 127例单胎病例中,NT≤3.4 mm、3.5～4.4 mm、4.5～5.4 mm、5.5～6.4 mm和NT≥6.5 mm组中,染色体异常发生率分别为0.3%、21.1%、33.3%、50.5%和64.5%[6]。国内研究发现,在NT2.5～2.9 mm、3.0～3.4 mm、3.5～4.4 mm、NT≥4.5 mm和颈部水囊瘤组中,染色体异常率分别为9.1%、18.0%、17.5%、43.6%和40.0%[3]。由于NT分组不同,各组胎儿数量和构成比例不同,各中心异常率略有差异,但都随NT增厚,染色体异常率逐渐增高。

NT厚度不同,染色体异常种类分布也有差别。NT<4.5 mm时,染色体异常以21-三体为主,当NT超过4.5 mm时,以13-三体、18-三体和X单体为主[7]。在本研究组1～组3中,以21-三体为主;在组4中,21-三体数量最多,18-三体亦明显增加;而在组5中,以18-三体、13-三体和X单体为主。异常结果分布与文献报道相似,随NT厚度增加,染色体病种类发生变化,临床中值得关注。

2.超声结果异常：孕期超声提示NT增厚,除染色体异常外,还与胎儿结构畸形有关[8]。本研究中发现51例超声结构异常,NT增厚合并超声结构异常率为12.1%(51/421),除2例出生后手术治疗外,其余均引产或流产。在结构畸形中,心脏异常和胎儿全身水肿数量最多,NT增厚多与颈静脉淋巴管阻塞有关,严重阻塞可引起全身水肿,而淋巴液在胸腔内的大量聚集可导致心脏血液回流受阻,影响胎儿早期心脏结构发育[9-10],心室发育不良、室间隔缺损等多种心脏畸形均可伴有NT增厚的表现[11]。即使染色体正常,NT增厚胎儿仍需注意超声筛查,必要时可在孕中期增加胎儿超声心动检查。

3.预后分析：NT增厚胎儿的预后是遗传咨询面临的关键问题。本研究中,NT增厚胎儿32.6%(137/421)预后不良,而染色体核型正常的NT增厚胎儿,不良妊娠结局率仍高达12.9%(42/326),以结构畸形为主,这可能与染色体一些微小变异有关,传统核型分析容易漏诊,可增加分子诊断技术辅助检测。本研究部分病例同时进行了CMA检测,检出核型正常但存在染色体微重复或微缺失胎儿3例,其中2例存在超声异常表现。虽然样本量较小,但结合文献报道,在核型正常但超声异常的胎儿中,CMA检测可以提高异常检出率,在临床中具有重要的应用价值[12-14]。

此外,在排除染色体或结构异常的胎儿中,妊娠结局良好,新生儿正常存活率95.6%(284/297),组1～组5分别为97.0%、97.2%、100.0%、91.0%和66.7%。可见在组1～组3(2.5 mm≤NT<4.0 mm)中,单纯NT增厚大多预后良好。第5组(水囊瘤组)由于样本较少,且有2例孕妇绒穿后自行终止,胎儿是否存在结构异常未知,可能影响数据的准确性。据文献报道,排除染色体或结构异常的单纯NT增厚胎儿,大多预后良好[15-16],与本文结论一致。

4.NT临界增厚：临床上通常将NT 2.5～3.0 mm定义为NT临界增厚,这部分胎儿数量多,相对棘手。本研究中,NT临界增厚组(组1)占比达35.9%(151/421),染色体异常率和结构异常率均显著低于NT增厚组(组2～组5),不良妊娠结局也明显降低。尤其在排除染色体或结构异常的胎儿中,97.7%预后良好。这说明,对于NT临界增厚的孕妇,介入性产前诊断非常必要,排除染色体或结构异常,对于预后的评估有重要价值。

5.总结：NT增厚是一个无创而敏感的早孕期产前筛查指标,随着NT厚度的增加,染色体异常率显著增加,是介入性产前诊断的重要指征之一;NT增厚合并结构异常率较高,排除染色体异常外,孕期仍需注重超声检查,发现结构异常者不良妊娠结局率升高;而对于排除染色体或结构异常的单纯NT增厚胎儿,多预后良好,但仍存在胎停育或流产等风险,临床工作中应充分交代,定期评估。