简谈兽药GLP/GCP 质量管理标准体系的建立与运行

2023-08-31钟薇馨

大众标准化 2023年16期

钟薇馨

（扬州大学兽医学院，江苏扬州 225009）

为提高兽药非临床/临床研究质量，保证兽药的安全性，确保兽药研究评价的真实性、完整性和可靠性，2015 年12 月9 日，农业农村部根据《兽药管理条例》规定，公布农业农村部公告第2336 号《兽药非临床研究质量管理规范》与农业农村部公告第2337 号《兽药临床试验质量管理规范》。而后的农业农村部公告第2464 号规定自2018 年1 月1 日起，未经农业农村部监督检查或监督检查不合格的兽药安全性评价单位，其完成的研究、试验数据资料不得用于兽药注册申请，至此兽药非临床/临床研究管理规范正式实施。

1 兽药GLP 与GCP

1.1 兽药GLP

兽药GLP（Good laboratory practice，GLP），即兽药非临床研究质量管理规范。实施目的是为规范和提高兽药非临床研究质量，以确保兽药安全评价工作的真实性、完整性和可靠性，保证兽药的质量安全，是对兽药非临床安全性评价机构的组织管理体系、人员、实验设施设备、试验项目运行与管理等方面的要求，对兽药非临床研究全过程进行规范化管理的技术性标准。截至2023 年6 月，根据中国兽药信息网的公告信息，共计8 个机构单位通过兽药GLP 监督检查，其中高校4 所、科研院所1 所、企业3 家。具体通过监督检查的数据见表1。

1.2 兽药GCP

兽药GCP（Good Clinical Practice，GCP），即兽药临床试验质量管理规范。实施目的是是对临床试验中方案设计、组织实施、检查监督、记录、分析总结和报告等全过程的规范化要求，以保证试验数据的真实性、完整性和准确性。通常申报兽药GCP 监督检查的项目分为化药与中兽药、生药两大类，由不同的靶动物与试验项目组合而成，具体靶动物分为猪、牛、羊、禽类、宠物等，试验项目包括安全性试验、生物等效性试验等。截至2023 年5 月，根据中国兽药信息网的公告信息，共计66 个机构单位通过兽药GCP 监督检查，其中化药、中兽药类共计通过20 所，包括高校5 所、科研院所4 所、企业11 家；生药类共计通过50 所，包括高校2 所、科研院所3 所、企业45 家。具体通过监督检查的数据见表2。

表2 生药GCP 监督检查项目及通过情况表

2 组织机构的建立

按照农业农村部第2464 号公告规定，兽药非临床/临床试验机构应具有独立的法人资格或经法定代表人授权，不同法人单位不可联合作为兽药非临床/临床试验机构，设置合理的组织机构，即成立实验动物福利伦理委员会、生物安全委员会、质量保证部门、综合管理办公室、项目管理部门、检测实验室等，配备与非临床/临床试验相适应的管理人员与技术人员，各部门职能明确、运行有序。兽药安全评价机构组织机构示例图见图1。

图1 兽药安全评价机构组织机构图

在组织机构设立之初，应充分考虑农业农村部公告第2336 号、第2337 号、第2464 号中对于机构、人员的相关具体规范要求。包括机构应通过CMA 或CNAS 认可，另需设置有独立的质量保证部门、专用档案室（文件柜需带锁）、样品接收室、设盲与揭盲室等。另关于人员方面，要求机构中的管理人员、技术人员均需经过GLP/GCP 培训，熟悉管理规范相关内容，同时经过专业知识培训，需进行考核上岗，对于所承担工作相关的标准操作规程能熟练掌握并严格执行。同时对相关部门负责人提出具体要求，均要求具备兽医学、药学、生物学等相关专业背景，具备相关非临床/临床研究经验，要求具有高级职称或根据不同岗位要求不同年限的相关工作经验。

3 质量管理体系的建立

3.1 建立质量管理体系的重要性

质量管理在新兽药安全研究评价中至关重要，质量管理体系文件是一套具有指导性、纲领性的针对本机构研究活动进行质量保障的管理原则与规定的具体文字文件，其阐述在新兽药研究评价过程中所必须遵循的规定，力求对新兽药研究评价活动的所有质量环节达到有效控制。

机构通过质量管理体系，对机构内试验相关的人员、环境、仪器设备、检测等具体环节作出科学、系统、细化的要求，进行有效控制，提升研究评价活动结果的真实性、准确性和可靠性。机构质量管理体系是否完善，直接影响研究评价活动所出具的报告质量高低。

3.2 质量管理体系的策划与设计

结合机构的研究评价活动的特点，首先组织机构内部的培训教育、统一认识，再组织工作小组，拟定、落实工作计划，制定适宜本机构的质量方针与质量目标，完成编写质量管理体系文件等。

3.2.1 培训教育、统一认识

质量管理体系建立和完善，首先应对管理层人员进行培训，主要培训内容为介绍质量管理与质量保证的相关知识，说明建立质量管理体系的重要性；再次对技术骨干及与建立质量管理体系相关的工作人员，组织对农业农村部公告第2336 号、第2337 号中兽药GLP/GCP 相关监督检查标准中各条款有关内容进行深入学习。

3.2.2 组织落实、拟定计划

在了解质量管理体系的基本内容后，成立一个工作小组，由机构负责人担任组长，质量保证部负责人担任副组长，各项目部负责人与主要技术人员作为组员的班子。组长、副组长对机构管理体系进行总体规划，制定质量方针与质量目标，同时根据各部门质量管理体系要素的不同进行工作分解，如采购、设备管理、检测工作、动物实验等环节。各工作小组成员根据分工的不同，分别制定各自的工作计划，明确阶段性工作目标与任务及相关责任人。

3.2.3 制定质量方针与目标

质量方针是对机构内人员质量行为的准则和质量工作方向，通常与总方针相协调，需包含机构的质量目标，结合机构特点进行制定，应通俗易懂便于坚持执行。

3.2.4 确定活动过程和要素

新兽药研究评价工作是一系列的研究活动，包括动物实验与检测活动等，工作小组成员应根据兽药GLP/GCP 相关监督检查标准要求，结合兽药安全评价试验中的具体情况，对实验设施与管理、仪器设备和实验材料、标准操作规程、研究工作的实施、资料档案等方面进行分析，确保研究工作中各个要素、过程达到质量要求。

3.2.5 编写质量管理体系文件

质量管理体系文件通常包含质量手册、程序文件、作业指导书（标准操作规程）、记录与其他文件。质量手册是阐述机构质量方针与目标的纲领性文件，为第一层次文件。程序文件是对质量管理、技术活动过程进行控制的依据，是质量手册的支持文件，为第二层次文件。作业指导书（标准操作规程）是具体各项技术活动的具体标准操作规程，包括管理类、技术类与仪器设备类，为第四层次文件。记录与其他文件中记录文件是指各项兽药安全评价项目运行的记录与机构运行期间产生的管理类表格记录，其他文件指来自外部的文件（包括上级机构或客户），如标准、测试方法等。

根据兽药GLP/GCP 相关监督检查标准，其中作业指导书需包含以下标准操作规程：制定有与实验工作相适应；SOP 的制定、修改、销毁和管理；质量保证相关；受试兽药的管理（接收、登记、标识、保存、分发、返还）；受试兽药的使用（取样分析、处理、配制、领用）；实验室管理和环境调控（动物实验设施与功能实验室）；实验设施/设备的使用、维护、保养、校正和管理；计算机系统操作和管理；实验动物运输与接收；临床试验动物筛选与入选；临床试验动物隔离观察；实验动物检疫；实验动物分组与识别；实验动物饲养管理；实验动物的技术操作及观察记录；动物尸检及组织病理学检查（包括濒死或已死亡动物）；各种实验样品采集、各种指标的检查和测定等操作技术和统计处理；质量控制用样本的制备与分析；样品预处理；样品特定编码；样本接收、保存和安全处置；分析测试方法学考察；病例报告表记录；数据和分析结果的打印和保存；测试图谱打印和保存；测试结果和药代参数分析结果打印和保存；制定抽查及整改；工作人员管理（年度培训与考核、健康档案）；废弃物处理（包括医疗废弃物与动物尸体等）；资料档案（包括电子文档）管理；盲底保存；不良事件及严重不良事件处理；严重不良事件报告；其他工作。

4 管理体系试运行

制定的质量管理体系只有通过试运行，才能在实际中发现并改正问题，以发挥管理体系文件对质量活动控制的目的。在试运行过程中，首先必须在机构内宣贯体系文件，保证全体人员了解、掌握机构的管理制度。其次，在各部门内对试运行期间出现的问题及改进建议进行收集，运行一段时间后，召开机构内主要人员会议，讨论试运行期间暴露问题及整改措施，对质量管理体系文件中的不适之处，及时落实责任人进行修订。

5 持续改进

5.1 内部审核

机构内部审核称为第一方审核，由质量保证部的相关内审员负责对机构质量管理体系进行的审核，是自我约束、自我完善的活动。机构的内审员需经过相关培训与考核获得内审资格及内审员证书。内审小组通过现场检查、与受审人员面谈、查看文件和记录等方式对机构进行全面检查，找出不符合项，并及时整改以达到完善、优化机构质量管理体系的目的。