GLP-1RA治疗减重术后体质量反弹或减重不足患者有效性的系统评价

阮宁颖 毛金磊 吴君杰 竺志豪 陈浩 王知非

近年来，随着生活水平的提高与饮食、营养等结构的改变，中国的超重及肥胖患者人群数量呈快速增长态势，现已成为世界上超重和肥胖人数最多的国家［1］。目前，减重手术因其显著的长期效果与改善并发症的优势被认为是肥胖患者减重的金标准治疗［2］，然而，一部分患者在术后出现体质量反弹（WR）与减重不足（IWL）［3-5］。术后出现WR 和IWL 患者的合并症常会复发［6］，影响其生活质量。胰高血糖素样肽-1（GLP-1）是肠道l细胞在摄入食物后释放的肠促胰岛素和饱腹感激素，已被用于开发治疗2 型糖尿病和肥胖。较多研究表明胰高血糖素样肽-1 受体激动剂（GLP-1RA）对于减重具有显著效果［7-9］，但对于治疗术后出现WR 或IWL 的患者效果需要进一步研究，因此本文评价GLP-1RA 用于治疗术后WR 或IWL 患者的效果。

1 资料与方法

1.1 文献纳入与排除标准 纳入标准：①研究对象中至少有一部分患者接受过减重手术，并在术后一段时间后出现WR 或IWL；②干预措施：在接受减重手术后，接受GLP-1RA 治疗；③主要疗效指标为体质量变化。排除标准：①未接受过减重手术的患者；②不包含体质量变化的研究。

1.2 检索策略 计算机检索Cochrane Library、Embase、Pubmed、中国知网、万方数据库，检索时间至2022 年10 月。所有检索均采用主题词+自由词相结合的方式，英文检索词包括：semaglutide、wegovy、overweight、bariatric surgery 等。中文检索词包括：GLP-1RA、利拉鲁肽、司美格鲁肽、减重手术、术后复胖、减重不足等。

1.3 数据提取和质量评价 由2 位研究者检索符合搜索条件的研究。提取以下信息的数据：手术类型、所用药物类型、随访时间、患者数量、年龄、性别、体质量变化、合并症、糖化血红蛋白（HbA1C）、高血压、血脂异常、药物副作用。采用Cochrane 偏倚风险评估工具独立评估RCTs 的偏倚风险，使用Newcastle-Attawa Scale（NOS）评估观察性研究。每项研究都由2 位评审员独立评估。必要时，通过求助于第3 位评审员来解决分歧。

1.4 统计学方法 采用SPSS 23.0 统计软件。计量资料以（±s）表示，计数资料用n（%）表示，计算比值比（OR）或相对危险度（RR），各效应量均用95%置信区间（CI）表达，以P<0.05 差异有统计学意义。

2 结果

2.1 文献筛选结果 通过各数据库检索出3893 篇文献，查重后获得2685 篇文献，在筛选标题和摘要并按筛选条件进一步评估后，最终纳入9 篇文献。

2.2 纳入研究的基本信息 9 篇文献中，6 篇为回顾性队列研究，2 篇为前瞻性队列研究，剩余一项为随机对照研究。9 项研究共有631 名患者接受了减重术后GLP-1RA 治疗，涉及的GLP-1RA 为利拉鲁肽与司美格鲁肽，研究时间为2011 年至2022 年。研究中患者所涉及的手术类型包括腹腔镜Roux-en-Y 胃旁路术（LRYGB）、袖状胃切除术（LSG）、腹腔镜可调节胃绑带术（LAGB）、胆胰分流术（BPD）等。见表1。

表1 纳入研究的基线特征

2.3 纳入研究人群的基线特征 在9 项研究中，4 项提供了基于生活方式的治疗，包括限制热量摄入、监督运动和干预行为，其中1 项未提供具体的治疗措施。行为干预的定义是由注册营养师为参与者提供个性化的行为咨询。咨询为患者提供了饮食、体育活动、行为策略和其他生活方式改变方面的指导。此外，1 项研究未提供生活方式干预，仅提出GLP-1RA 治疗，其余4 项研究提出热量摄入或监督运动。见表2。

表2 纳入研究人群的基线特征

2.4 接受治疗的患者体质量改变 每项研究均报告了不同时间节点的体质量减轻情况［10-18］。PAJECKI等［15］对15 名术后至少2 年的随访中体质量减轻不足50%或恢复了至少15%最低体质量的患者进行利拉鲁肽1.2~3.0 mg 治疗，结果显示体质量从治疗前（100.9±18.3）kg 降至（93.5±17.4）kg。GORGOJO 等对两组肥胖合并T2DM 患者进行研究，其中接受手术治疗的患者15 名，术后使用利拉鲁肽（1.6±0.2）mg治疗，结果显示体质量从治疗前（106.0±7.2）kg 降至（102.6±6.9）kg［11］。在另一项研究中，20 名术后减重不足或体质量反弹的患者在服用利拉鲁肽（2.9±0.2）mg 后，在第16 周BMI 降至3.5（2.2~4.6）kg/m2，第28周BMI 降至4.7（3.7~5.6）kg/m2［16］。MIRAS 等［14］进行一项随机对照试验，结果表明与安慰剂相比，利拉鲁肽从基线到治疗第26 周体质量变化为-4.23 kg（95%CI=-6.81~-1.64，P=0.0017）。在一项前瞻性研究中，188 名患者服用利拉鲁肽3 mg 作为辅助治疗，结果显示额外总体质量减轻（TWL%）6.1%（3.1%~8.7%）［17］。LAUTENBACH 等［13］纳入无T2DM 且伴有WR 或IWL 的肥胖后患者44 名，术后使用司美格鲁肽0.25~0.5 mg 治疗，体质量从（113.5±25.2）kg 可降至（105.7±25.1）kg。另一项研究［12］中，34 名患者在术后（9±5）年后接受利拉鲁肽，在24 个月后体质量下降为（-13±8） kg。见表3。

2.5 体质量减轻超过5%、10%和15%患者比例 见表4。

表4 体质量减轻超过5%、10%和15%患者比例［n（%）］

2.6 GLP-1RA 治疗后高血压和血脂异常 4 篇文献报道了患者在术后使用GLP-1RA 治疗后的并发症情况。在利拉鲁肽治疗开始前，血脂异常的患病率为50%，在利拉鲁肽治疗2 年后，62%的患者血脂异常得到改善（P<0.01）［12］。GORGOJO 等［11］研究报道，利拉鲁肽（1.6±0.2）mg 治疗后，HbA1C<7% 的患者数量从66.7% 增加到81.8%。在随机对照试验中，多变量线性回归显示，与安慰剂相比，H b A 1 C 下降（R2=-1.2 2，-1.80~-0.64，P=0.0001）［14］。ELHAG等［10］研究报道，总体上初次手术和再手术患者的心脏代谢结果在利拉鲁肽治疗后无明显改善，仅有再手术患者的收缩压显著降低。剩余1 项研究未观察到显著变化［13］。

2.7 副作用报告 在9 项研究中，有7 项报道了不良事件。其中最常见的是轻-中度胃肠道症状，包括恶心（13.7%~40.0%）、便秘（1.2%~31.0%）和腹泻（1.2%~31.0%）。其余不良事件包括呕吐、疲倦、头晕等。

3 讨论

减重手术对于肥胖患者的持续减重和并发症具有良好的效果，但术后（>6 年）长期体质量反弹是常见、且令患者烦恼的临床问题［19-20］。对于这类患者，治疗方案包括术后问题的修复、转换（通常从限制性手术转向包含更大程度吸收不良的手术）、内镜治疗和/或重新引入调整生活方式。然而，修复和转换手术比最初的手术本身有更高的并发症发生率［21］，且费用昂贵。内镜手术治疗虽有轻微副作用，但近期有研究［22-23］发现其作用只是防止进一步体质量反弹，不能给患者带来更多的体质量减轻［24］。因此，药物治疗可能为这类患者的体质量管理提供一种更安全的选择。

对减重术后WR 或IWL 的患者采取GLP-1RA 的治疗，可能带来有益效果。在本研究中，纳入研究的9篇文献都显示GLP-1RA 能带来额外的体质量减轻的效果，且似乎对减重手术后的HbA1C 有益［11，14］。尤其值得注意的是HORBER 等［12］进行的一项前瞻性研究，其让术后WR 或IWL 的患者在饮食和生活方式改变的基础上，接受以下3 种治疗之一：GLP-1RA 治疗（LG组）、内镜手术治疗（ES 组）、翻修手术治疗（FP）组，结果显示LG 组和FP 组患者的体质量减轻相似，且LG组比FP 组有更低的并发症发生率，这是否意味着GLP-1RA 是治疗减重术后WR 或IWL 的一线治疗方法，或许是未来可以研究的潜在方向。

在副作用方面，GLP-1 的耐受性良好，对胃肠道有几种典型的副作用，包括恶心（13.7~40.0%）、便秘（1.2%~31.0%）和腹泻（1.2%~31.0%）。目前，引起胃肠道不良反应的作用机制尚不清楚，延迟胃排空可能是一个潜在因素，尤其是对于短效GLP-1RA，而长效药物似乎与胃排空的延迟无关［25-26］。值得注意的是，RYE 等［16］报道高达34.5%的胃食管反流的发生率，日本的一项药物流行病学研究显示［27］，服用胰高血糖素样肽-1 受体激动剂（GLP-1-RAS）比服用二肽基肽酶-4 抑制剂（DPP-4-IS）更早出现GERD 样症状的发生率更高，GLP-1RA 对胃食管反流的影响更待进一步研究。