细菌性脑膜炎患儿发生药源性迟发型皮肤超敏反应1 例分析

彭妍，钟斌，陈芳辉

赣南医学院第一附属医院，江西 赣州 341000

细菌性脑膜炎是由化脓性细菌感染引起的脑膜炎症，是小儿尤其婴幼儿时期常见的中枢神经系统感染性疾病，临床特征为发热、呕吐、头痛及精神改变、脑膜刺激征和脑脊液改变等，如果没有进行有效的经验性抗菌治疗，这种感染仍然有相当大的发病率和死亡率［1-2］。药源性皮肤超敏反应是药物不良反应累及皮肤的表现，是药物进入人体后引起的皮肤黏膜反应。多数主要由细胞免疫介导，迟发型超敏反应在其中占有重要作用［3］。因迟发型超敏反应进展较慢，不易及时发现。患儿在细菌性脑膜炎治疗中出现不良反应，及时识别可疑药物与调整治疗方案是非常重要的。现通过对1 例细菌性脑膜炎治疗中出现药源性迟发型皮肤超敏反应病例进行分析，探讨药源性迟发型过敏反应识别及处理。

1 病史简介

男，年龄7 个月15 天，体质量9.0 kg。因“发现发热、呕吐2 天”入院。患儿2 天前无明显诱因出现发热，体温高达39.4℃，伴寒战，无抽搐，予退热药体温缓慢回降，但易反复，伴呕吐胃内容物3 次。1 天前就诊当地医院，查“血常规：白细胞计数（WBC）7.6×109/L，中性粒细胞比率（NE）70%，淋巴细胞比率（LY）13%，C 反应蛋白（CRP）141.9 mg/L”，予头孢呋辛静滴抗感染1 天，患儿仍持续发热，伴纳差、反应差，遂转诊入院，拟“颅内感染”收住儿童重症监护室（PICU）。查体：神志不清，偶有呻吟，颈抵抗，四肢肌张力高，膝腱反射亢进，双侧巴氏征阳性。体温：38.4 ℃；脉搏：165 次/分；呼吸：42 次/分；血压：100/52 mm Hg。初步诊断：颅内感染；全身炎症反应综合征；轻度贫血（小细胞低色素性）。查脑脊液常规+生化：淡黄，微浑，潘迪氏试验（+），细胞总数2 000×106/L，有核细胞计数1 650×106/L，多个核细胞比率77%，单个核细胞比率23%，蛋白定量＞3.00 g/L，糖定量＜1.11 mmol/L，氯122 mmol/L；血常规：WBC 9.51×109/L，NE 81%，CRP 238.8 mg/L，降钙素原（PCT）34.87 ng/mL。

2 治疗经过

根据患儿相关临床症状和脑脊液检查结果，提示细菌性脑膜炎，初始静脉给予美罗培南0.35 g，q8h 联合万古霉素0.13 g，q6h 抗感染治疗；辅以地塞米松1.3 mg，q6h 抗炎，人免疫球蛋白10 g，qd调节免疫，甘露醇45 mL，q6h 降颅压等对症支持治疗。入院第2 天患儿体温峰值37.6 ℃，神志不清，颈稍抵抗，脉搏135 次/分，呼吸40 次/分，血氧饱和度99%，脑脊液查肺炎链球菌抗原阳性，血培养和脑脊液培养结果均未报告，抗感染治疗方案未做调整。入院第7 天患儿仍神志不清，无发热，血压、心率、呼吸尚可，患儿复查脑脊液示有核细胞计数85×106/L，蛋白定量1.66 g/L，糖定量2.5 mmol/L；复查血常规：WBC 7.65×109/L，NE 63%，CRP 3.0 mg/L，PCT 0.073 ng/mL；脑脊液查肺炎链球菌抗原阳性，血培养和脑脊液培养均报告阴性，万古霉素血药浓度（谷浓度）：11.4 μg/mL，遂降级为头孢曲松0.45 g，q12h 联合万古霉素0.13 g，q6h 抗感染治疗。入院第11 天患儿晨起发现头面部、颈部、躯干部、双侧腹股沟、大腿及小腿处出现大面积浅红斑、斑丘疹，压之可褪色不伴瘙痒，查血常规示WBC 9.23×109/L，NE 64%，嗜酸性粒细胞比率（EO）18%，临床药师和皮肤科会诊后考虑为头孢曲松迟发性皮疹，临床药师建议予以停用头孢曲松，改用利福平0.09 g，q12h 联合万古霉素0.13 g，q6h 抗感染治疗，并予以地塞米松抗炎治疗、西替利嗪滴剂和氧化锌外用洗剂对症治疗，医师采纳，后皮疹未再加重。入院第13天患儿体温稳定，神志转清，皮疹逐渐好转，复查脑脊液示细胞总数40×106/L,蛋白定量0.34 g/L，糖定量2.86 mmol/L；WBC 8.4×109/L，NE 72%，CRP 4.0 mg/L，PCT 0.042 ng/mL，肺炎链球菌抗原（脑脊液）阳性，血培养和脑脊液培养阴性，万古霉素血药浓度（谷浓度）10.2 μg/mL，遂转入普通病房，继续给予利福平联合万古霉素抗感染治疗。入院第20 天患儿皮疹完全消退，复查脑脊液示细胞总数7×106/L，蛋白定量0.23 g/L，糖定量3.44 mmol/L；WBC 8.63×109/L，NE 68%，CRP 1.2 mg/L，PCT 0.038 ng/ml，考虑患者病情稳定，予以出院。

3 讨论

3.1 患儿治疗过程中出现皮疹的原因分析

患儿入院第11 天出现全身大面积浅红斑、斑丘疹伴嗜酸性粒细胞增高，需同时考虑原发疾病并发症，食源性、药源性、接触性皮疹可能。查阅文献，化脓性脑膜炎主要继发中枢神经系统相关疾病，患儿出现皮疹不考虑为原发疾病所致。该患儿无特应性疾病家族史，亦无药物、食物过敏史。患儿在院期间长期昏迷，无经口饮食，可排除食源性、接触性皮疹可能，考虑为药物性皮疹。根据过敏反应出现时间，药物超敏反应可分为速发型药物过敏反应和迟发型药物过敏反应。速发型药物皮肤过敏反应主要表现为荨麻疹，一般在最后一次服药后1～6 h 内出现；迟发型药物皮肤过敏反应主要表现为延迟性荨麻疹、斑丘疹、固定性药疹、表皮坏死、重症多形性红斑、伴嗜酸性粒细胞增多和系统症状的药疹、急性泛发性发疹性脓疱病、对称性药物相关性间擦部及屈侧疹，一般在用药1 h 后任何时间可能出现，通常是在用药后几天发生过敏反应［4］。患儿临床表现为斑丘疹，入院第七日换用头孢曲松至出现皮疹期间无治疗药物调整，故考虑为迟发型药物皮肤过敏反应。

患儿出现皮疹前给予药物有：美罗培南（d1-d6）、万古霉素（d1-d10）、地塞米松（d1-d4）、人免疫球蛋白（d1-d2）、甘露醇（d1-d6）、头孢曲松（d7-d10），临床药师通过系统检索，发现有迟发型过敏反应明确报道的药物有：美罗培南、万古霉素、头孢曲松。美罗培南仅有个例报道，用药后第10 天出现迟发型皮肤过敏性皮疹［5］，患儿出现皮疹时美罗培南已停药数日，若是美罗培南引起的迟发型超敏反应，可进行简单的对症处理，以观后效。因此，重点关注万古霉素和头孢曲松。有文献［6］报道应用万古霉素治疗颅内感染20 例患者中，出现迟发型皮肤过敏反应患者5 例，平均用药22（15～26）d。头孢曲松致延迟型皮肤过敏反应较万古霉素常见，有研究［7］报道头孢曲松钠药物应用导致的不良反应报告206 例中168 例为延迟型过敏反应，其中皮肤及其附件损害发生率为55.9%，其中63.7%不良反应发生时间在用药后3～7 d。另还有文献［8］报道β 内酰胺类药物致延迟型皮肤过敏反应，通常发生在用药3～4 d 后。患儿皮疹发生在美罗培南、万古霉素用药后第11 天，头孢曲松用药后第五日，故美罗培南、头孢曲松在不良反应发生时间上较万古霉素较为符合，美罗培南已经停药数日，医师采纳临床药师建议先行停用另一较为可疑药物头孢曲松后，患儿皮疹逐渐好转，最终完全消退。

临床药师根据诺氏药物不良反应评估量表以及国家药物不良反应监测中心判定因果关系的原则进行进一步评估，具体情况详见表1、表2。国家药物不良反应监测中心判定因果关系的原则主要根据以下5 个条件［10］：（1）开始用药时间与可疑药品不良反应（adverse drug reaction，ADR）出现有无合理的先后关系；（2）可疑ADR 是否符合该药品已知的ADR 类型；（3）停药或减量后可疑ADR 是否消失或减轻（撤药反应）；（4）再次使用同一药品后，同样反应是否重新出现（激发试验）；（5）可疑ADR 能否用联用药物的作用、病人的临床状况或其他治疗方法的影响来解释，评分标准详见表3。根据诺氏评分结果可知：头孢曲松分值最高为4 分，评分结果为可能有关。根据关联性评价结果：头孢曲松为很可能，详见表4。

表1 诺氏药物不良反应评估量表 分

表2 相关药物的诺氏不良反应评估量表 分

表3 不良反应关联性评价量表

表4 相关药物的不良反应关联性评价量表

3.2 迟发型皮肤过敏反应发生机制及治疗

根据分析患儿考虑为药源性迟发型皮肤过敏反应。迟发型超敏反应即Ⅳ型变态反应，由抗原特异性T 细胞介导，根据炎症因子和效应细胞的不同，迟发型超敏反应可分为IVa～IVd 四型。不同类型药疹的发生可涉及不同亚型的迟发型超敏反应以及不同的效应细胞与炎症因子。该患儿皮疹表现为浅红斑、斑丘疹且伴嗜酸性粒细胞增高，根据临床症状属于IVb 型超敏反应［4］。有文献［8,11］报道IVb 型超敏反应发生机制为通过Th2 细胞分泌IFN-γ、TNF-α，激活单核/巨噬细胞引起单个核细胞浸润，从而分泌IL-4、IL-5 导致lgE 释放和嗜酸性粒细胞的活化，嗜酸性粒细胞可释放大量炎症介质导致皮肤损伤。应用针对T 细胞的免疫抑制剂，如环孢素以及具有封闭抗体、炎症因子调节作用的丙种球蛋白，在药疹特别是重症药疹治疗中已取得一定的临床疗效［3］。

患儿入院第11 天出现全身大面积皮疹，经分析考虑由头孢曲松引起可能性较大，不能排除美罗培南、万古霉素引起皮疹可能。采用常见不良事件评价标准（CTCAE）5.0 版对患儿皮疹严重程度进行评价，患儿皮疹覆盖体表面积大于30%体表面积不伴其他症状，为2 级中度丘疹，非危及生命的严重系统性皮肤反应［12］，仅需要较小、局部或非侵入性治疗。基于此，临床药师建议：（1）停用头孢曲松后予以地塞米松抗炎治疗、西替利嗪滴剂和氧化锌外用洗剂对症治疗；（2）在不良反应观察时，尽可能明确和具体，要仔细了解皮疹的类型、性质、部位、面积大小等，并查阅相关资料进行证实，若持续出现或加重则应该继续停用可疑药物，必要时考虑给予T 细胞免疫抑制剂进行治疗。

3.3 后续治疗方案的调整

及时、合理的抗生素治疗与支持治疗可以降低细菌性脑膜炎的致残率和致死率，当治疗药物引起不良反应时，应及时更换有效的治疗方案。患儿入院给予美罗培南联合万古霉素（d1-d6），头孢曲松联合万古霉素（d7-d10）；入院第11 天，患儿一般情况好转，各项相关检验指标好转，两次脑脊液回报肺炎链球菌抗原阳性，血培养和脑脊液培养回报阴性，说明原治疗方案有效。脑脊液培养阳性虽为诊断细菌性脑膜炎的金标准，但脑脊液中致病菌的特异性抗原检测对于涂片和培养未能检测到致病菌的患者诊断是具参考价值的［1］，结合肺炎链球菌为我国常见细菌性脑膜炎致病菌，考虑患儿为肺炎链球菌感染可能性大。现血培养和脑脊液培养均报告阴性，药敏结果未知，只能针对肺炎链球菌给予经验性治疗。根据我国流行病学，该菌脑膜炎型的青霉素和头孢菌素药敏折点高，脑膜炎型菌株对青霉素和三代头孢的耐药率高，推荐经验性给予万古霉素+头孢曲松或头孢噻肟、利福平+头孢曲松或头孢噻肟、万古霉素+利福平［13-14］，不推荐单用万古霉素。万古霉素渗透至脑脊液中的水平个体差异大，且万古霉素联合地塞米松可协同影响其渗透性，使脑脊液中药物浓度更低，从而导致杀菌速度更慢，影响临床预后。因此，即便是对青霉素和头孢菌素高度耐药的菌株，也应再加一种第三代头孢类药物，而不应将万古霉素单独应用［15］。根据不良反应关联性分析停用头孢曲松，头孢噻肟与头孢曲松R2侧链相同，交叉过敏可能性大［8］，不宜选用。故临床药师建议：（1）更换利福平联合万古霉素抗感染治疗；（2）重点监测万古霉素血药浓度，保证血药浓度在正常范围内（谷浓度10～15 μg/mL）［16］。患儿换药后，抗感染治疗顺利，皮疹逐渐好转，直至完全消退，最终好转出院。

4 小结

在使用头孢类、万古霉素等无须皮试的药物过敏反应中，医务人员较为关注的是易过敏体质患者，或第一次使用该种抗生素的时候，医务人员往往对于用药3 d 以上、迟发型的过敏反应不够重视。但是根据文献报道头孢曲松、万古霉素迟发型过敏反应的用药风险是明显存在的，部分头孢曲松迟发型过敏反应会造成震颤、抽搐、四肢冰冷、烦躁、呼吸抑制等情况，严重的会休克和死亡；部分万古霉素迟发型过敏反应可发展为重症药疹，如果不能及时判断并对症治疗，有时候会造成严重后果。当患儿在治疗过程中出现不良反应时，临床药师应深入了解患儿具体情况，通过查阅相关文献、说明书等资料，对可能涉及的药品相关知识进行深入学习，并结合自身临床经验来协助医生查找原因，及时识别药源性迟发型过敏反应并调整后续治疗方案以保证患儿的安全用药。