淋巴瘤并发静脉血栓栓塞症相关危险因素及预测模型的研究进展

尚倩文,王 奥,王 惟 综述,张 阳 审校

重庆大学附属肿瘤医院肿瘤与个体化诊治转化研究重庆市重点实验室,重庆 400030

静脉血栓栓塞症(VTE)是一种多因素疾病,主要包括深静脉血栓形成(DVT)和肺栓塞(PE)。流行病学研究发现,首次发生VTE的20%～30%的病例与癌症有关,肿瘤患者的VTE发病率是非肿瘤患者的4～7倍[1]。研究表明,血液系统肿瘤患者比其他实体肿瘤患者发生VTE的风险程度更高[2-3],比如急性髓系白血病患者发生VTE的风险为12.1%[4],而淋巴瘤患者发生VTE的风险可高达59.5%[2];另有报道称,淋巴瘤患者发生VTE的风险是肺癌及胃肠道肿瘤患者的10倍。而发生VTE后可对患者造成严重不良影响,明显增加患者致残率及死亡率,VTE已经成为导致癌症患者死亡的第二大原因。除此之外,癌症相关的VTE会延长住院时间,导致出血相关并发症,增加血栓复发的风险,甚至可能导致原发疾病的治疗方案改变甚至是治疗中断,从而耽误肿瘤患者的治疗[5]。预防性抗凝治疗可有效解决上述问题。但预防性抗凝治疗是一把双刃剑:一方面,正确的抗凝治疗可以预防血栓的发生与复发;但另一方面,抗凝治疗同时会增加出血风险,尤其是对于老年人和基础疾病较多的患者。在临床工作中,淋巴瘤患者常常伴有血小板减少,其出血风险比实体肿瘤患者更高。因此,对于临床医生来说,如何权衡预防性抗凝治疗的风险和收益显得十分重要。血清诊断标志物具有无创、安全、高效等特点,被广泛应用于血栓风险预测模型,新型标志物的不断出现极大地提高了其预测VTE风险的能力。同时,研究者们发现既往的预测模型对淋巴瘤并发VTE的风险预测能力不足,并开始构建淋巴瘤特异性的VTE风险预测模型。本文就淋巴瘤并发VTE的危险因素、血清标志物及特异性风险预测模型的应用及其发展前景进行综述。

1 淋巴瘤患者发生VTE的相关危险因素

目前鲜见预测淋巴瘤并发VTE的特异性指标,其主要凭借医生的临床经验及借鉴其他肿瘤病种的VTE评分量表进行评估。目前比较认可的主要危险因素包括3个方面:患者自身相关、疾病本身相关及治疗相关因素。

1.1与患者自身相关因素

1.1.1年龄 目前较多的研究结论支持年龄增加是VTE发生的危险因素,但不同的研究选取的年龄截断值不同,近年有研究报道年龄>64岁是VTE发生的独立危险因素[6],另一项研究认为年龄>60岁是VTE发生的重要危险因素[7]。

1.1.3体重指数(BMI) BMI是一项有争议的指标,多项研究表明,BMI>30 kg/m2是发生VTE的重要危险因素[10-11],但近期也有研究表明,BMI与VTE的发生无关[12]。

1.1.4体力状态 与其他实体肿瘤一样,临床常用美国东部肿瘤协作组评分(ECOG评分)来评判患者的体力状态,大多数研究将ECOG评分2级及以上判断为体力不佳,患者的体力状态不佳或者长期卧床,增加了VTE发生的风险,有研究表明体力不佳与下肢VTE的发生有关[13],另外,ECOG评分是影响VTE发生的重要因素,其评分越高发生VTE的风险越大[11,14]。

1.2疾病本身的相关因素

1.2.1病理分型 淋巴瘤可大致分为惰性淋巴瘤和侵袭性淋巴瘤,现有的研究表明侵袭性非霍奇金淋巴瘤的VTE发生率较高[15],可能与侵袭性淋巴瘤进展较快,更容易合并VTE相关危险因素有关(如高肿瘤负荷、结外浸润、体力状态不佳),从而增加了DVT的风险。其中弥漫大B细胞淋巴瘤是侵袭性淋巴瘤中最常见的病理类型,其VTE发生率高于滤泡性淋巴瘤及其他惰性淋巴瘤[9,13,16]。

1.2.2疾病分期 VTE发生率随着疾病进展而增加,多项研究表明,疾病分期为Ⅲ期及以上是VTE发生的独立危险因素[14,17]。

1.2.3瘤体定位 淋巴瘤的浸润部位是VTE发生的重要危险因素。SAITO等[18]对78例原发性中枢神经系统淋巴瘤(PCNSL)患者进行研究,发现其VTE发生率高达31%,其发生风险甚至与脑肿瘤患者相当。PARK等[19]对686例初诊淋巴瘤患者进行研究,发现与未发生脑部浸润的淋巴瘤患者相比,出现脑部浸润的患者VTE发生的风险相对增加2.04倍,研究提示中枢神经系统(CNS)浸润是淋巴瘤患者发生VTE的独立危险因素之一。MAHAJAN等[20]观察到接受放化疗的PCNSL患者的VTE发病率较高,可能与CNS浸润的淋巴瘤患者和普通淋巴瘤患者相比治疗方式更激进有关。

1.3淋巴瘤治疗的相关因素

园林景观设计主要是运用各种造型要素进行的一种形象艺术设计。色彩作为审美的重要部分在园林景观设计中发挥着关键作用，合理搭配运用色彩进行设计是园林景观设计的核心之一，园林中的色彩设计不象画家选择色块那样自由，也不象室内设计师那样随意决定壁纸、地毯和窗帘的颜色。它是围绕着园林的环境随季节和时间变化的。合理的色彩设计可以使园林更具有视觉上的强烈感染力，使游客产生丰富的情感，愉悦游客心情，美化城市景观，改善生态环境，提高景观的品位和质量。

1.3.1肿瘤的化疗 治疗措施是影响VTE发生的重要因素,研究表明化疗周期数越多,发生VTE的风险越高[6,21];化疗方案包括阿霉素或甲氨蝶呤的淋巴瘤患者发生VTE风险更高,可能与蛋白质C、蛋白质S的水平降低及血小板黏附性增加有关[22];左旋门冬酰胺酶(L-ASP)是淋巴瘤患者常见的化疗药物之一,主要针对NK/T细胞淋巴瘤,它通过消耗循环血液中的门冬酰胺酶,从而诱导恶性淋巴瘤细胞死亡的方式来治疗淋巴瘤。门冬酰胺酶引起血栓形成的主要作用机制是破坏asp依赖的蛋白合成,包括参与凝血系统的蛋白,如抗凝血酶(AT),受asp影响,AT在细胞内聚集而释放减少,从而增加血栓和出血的风险[23]。

1.3.2免疫治疗 来那度胺作为一种免疫调节剂主要用于治疗多发性骨髓瘤和既往接受过治疗的滤泡性淋巴瘤患者,一项荟萃分析表明,与单独使用来那度胺或者联合化疗药物相比,来那度胺与生物制剂联合使用患者发生VTE的风险更低[24];PAL等[25]进一步做了基础试验,发现来那度胺可以增加组织蛋白酶G的水平,而组织蛋白酶G为一种血小板聚集激动剂,可促进血小板的聚集,增加DVT的风险,不同的抗肿瘤治疗药物与VTE发生的相关性值得研究者们深入探讨。

2 淋巴瘤患者的血清标志物

血液系统恶性肿瘤具有形成血栓的潜在条件,如本身高白细胞瘀滞及白细胞激活等,另外还有血栓相关促发因素,如细胞因子诱导的内皮细胞活化、遗传性血栓形成、获得性活化蛋白C抵抗、感染及抗磷脂综合征等[26]。与VTE相关的血清学指标较多,本文仅讨论临床上常用的,可在常规实验室完成检测的生物标志物。

2.1D-二聚体 D-二聚体是纤溶酶分解纤维蛋白多聚体的产物,是反映纤维蛋白溶解功能的指标,D-二聚体水平升高与血液系统肿瘤(多发性骨髓瘤及淋巴瘤)发生VTE的风险增高有关[27]。研究表明,D-二聚体>0.5 mg/L是淋巴瘤并发VTE的独立危险因素[6]。同时D-二聚体具有很高的阴性预测值,大多数研究结论支持当D-二聚体阴性(<0.5 mg/L)时可以直接排除血栓,然而,淋巴瘤患者的D-二聚体水平普遍升高,预测淋巴瘤并发VTE的 D-二聚体临界值并未达成共识,近年一项研究发现,对于白血病和淋巴瘤患者,D-二聚体作为VTE发生的阴性预测指标选取的临界值应该比常规标准(0.5 mg/L)更低[28],这可能与血液肿瘤患者更频繁的微血管血栓形成及内源性纤维蛋白溶解亢进有关[29]。

2.2血小板平均体积(MPV) MPV是动脉血栓形成中血小板活化的标志物,由于化疗药物诱导血小板活化和破坏,MPV的变化有一定规律,一般在化疗的前3个月下降,并在治疗结束时恢复到基线,研究表明MPV与淋巴瘤并发VTE有关,MPV对VTE发生的预测价值在霍奇金淋巴瘤[30]和弥漫大B细胞淋巴瘤[31]的患者中得到了证实,当弥漫大B细胞淋巴瘤患者的MPV≤第10百分位数时,其发生VTE风险更高,而霍奇金淋巴瘤患者的MPV≤第25百分位数时,其发生VTE的风险增加2倍以上。另外,张蓉等[32]研究发现,MPV<6.8 fL是初发霍奇金淋巴瘤患者发生症状性VTE的独立危险因素。因此化疗前MPV可作为评估VTE发生的一个简单判断。

2.3白细胞 白细胞与血小板一样,在血栓、炎症、肿瘤的发生中起着关键作用,淋巴细胞绝对值和单核细胞绝对值与VTE的发生有关[16],RUPA-MATYSEK等[30]发现白细胞计数>11×109/L是淋巴瘤发生VTE的危险因素。基于淋巴细胞计数减少代表健康状态及生理应激不佳,而中性粒细胞计数和血小板计数升高代表炎症状态,研究者提出了两个简单易得的指标即血小板/淋巴细胞比值(PLR)和中性粒细胞/淋巴细胞比值(NLR),已有研究发现PLR和NLR与肿瘤患者的预后有关,其与VTE的相关性也在逐步被证实,最近,OTASEVIC等[15]发现炎症标志物如C反应蛋白(CRP)、NLR及PLR与VTE发生有关,其中NLR和CRP是淋巴瘤患者发生VTE最准确的预测因素,该研究揭示了淋巴瘤内环境中免疫失调对VTE的发生有重大影响。同样,DHARMAVARAM等[16]提出较高的NLR可作为弥漫大B细胞淋巴瘤患者被列为血栓发生高风险群体的依据之一。

2.4血小板和血红蛋白 血小板是血栓形成的关键组成之一,在受损的血管壁中,血小板、白细胞和凝血因子相互作用,介导了血栓形成。血小板在活化后释放大量炎症介质,促进血管生成,并进一步促进内皮细胞和白细胞活化,进而形成血栓。现有的研究认为血小板计数升高与血栓形成呈正相关,且PLT>350×109/L是血栓形成的独立危险因素[6]。贫血是血液病患者常见的临床表现,化疗前血红蛋白与血栓的关系尚无统一定论,ANTIC等[10]首次将血红蛋白(Hb)<100 g/L纳入预后模型,YANG等[33]发现Hb<115 g/L是淋巴瘤并发VTE的独立危险因素,徐燕霞等[17]发现,Hb<100 g/L患者的VTE发生率是Hb≥100 g/L患者的4.7倍。Hb降低是VTE的危险因素可能与血栓形成消耗红细胞有关[31]。

2.5生化指标 现有研究表明,生化指标和VTE有偶发相关性。有研究指出,血清清蛋白水平降低和VTE发生风险增高有关[13]。乳酸脱氢酶(LDH)作为国际预后指数(IPI)的参数之一,已经被证实了与淋巴瘤患者的预后相关,除此之外,LDH与VTE的相关性也逐步被证实。YILDIZ等[34]进行了一项为期9年的回顾性研究,发现合并VTE的淋巴瘤患者β2-微球蛋白及LDH水平比未合并VTE患者高;同样,ABDEL-RAZEQ等[35]通过对373例弥漫大B细胞淋巴瘤进行研究,发现LDH水平高的患者VTE发生率更高。β2-微球蛋白和LDH均是反映淋巴瘤肿瘤负荷的指标,LDH水平升高是肿瘤糖酵解活性增加和肿瘤坏死的结果,而后者与肿瘤负荷增高有关[36],肿瘤高负荷通过增加白细胞介素家族等炎症因子的水平后促进血小板及凝血因子活化,从而导致VTE发生风险增加[37-41]。

3 现有淋巴瘤特异性VTE风险预测模型(RAM)

目前关于淋巴瘤特异性的VTE风险预测模型报道较少,具体见表1。

表1 淋巴瘤相关的静脉血栓栓塞症不同预测模型的特点

3.1KRS评分 针对肿瘤患者并发VTE,临床最常用的预测模型是KRS评分,该模型于2013年被美国临床肿瘤学会采用,主要用于评估门诊患者发生化疗相关的VTE风险,但淋巴瘤患者只占其纳入对象的12%(328/2 701)[38],且未纳入与淋巴瘤密切相关的因素,如病理分型及瘤体浸润部位等。

3.2ThroLy评分系统 ANTIC等[10]基于1 820例淋巴瘤患者的研究结果创建了ThroLy评分系统,该模型纳入了以下相关指标:既往VTE/急性心肌梗死/中风病史、ECOG评分、肥胖、结外浸润、纵隔浸润、中性粒细胞及Hb水平,并根据得分将患者划分为低风险(0～1分)、中风险(>1～3分)和高风险(>3分)人群。该模型的阴性预测值为98.5%,阳性预测值为25.1%,灵敏度为75.4%,特异度为87.5%。然而RUPA-MATYSEK等[9]对该模型进行外部验证,发现其不能准确预测高风险的VTE患者,并提出“中性粒细胞减少(中性粒细胞<1 000)”这项指标与VTE的关系有待考量,因为该研究中达到这一标准的患者只有3%左右,除此之外,淋巴瘤患者常常接受化疗,而化疗导致的中性粒细胞减少的概率较大,因此该指标可能是一项混杂因素,同样,ABDEL-RAZEQ等[39]对ThroLy评分进行验证后也建议取消“中性粒细胞减少(ANC<1 000)”这项指标,并进一步将ThroLy评分进行简化,将研究人群只分为高风险(≥3分)和低风险组(<3分),发现仍然能够识别不同VTE风险的患者。

3.3Dharmavaram评分系统 为了提高模型对淋巴瘤并发VTE的预测能力,DHARMAVARAM等[16]以KRS评分为基础,逐步增加淋巴瘤相关的危险因素,得到9个预测模型,并用赤池信息量准则(AIC)及一致性指数(C-index)进一步评价各模型的预测性能,最终纳入了“淋巴瘤分型、清蛋白、白细胞计数和巨大肿块”4项指标,其灵敏度及特异度均高于KRS评分系统,能够在疾病发生早期识别出VTE高风险人群。

3.4线图预测模型 YANG等[33]采用类似的方法对555例中国人群的淋巴瘤患者进行分析,创建了淋巴瘤患者VTE发生风险的线图预测模型,其纳入了临床分期、淋巴瘤分型、化疗前Hb值、性别和化疗前血小板计数,并进一步与KRS评分进行比较,发现该模型的受试者工作特征曲线下面积更大、灵敏度和特异度更高。该模型可能更适用于中国人群,但模型参数的权重不同,评分过程较为复杂,也需要进一步外部验证。

3.5Hohaus评分系统 HOHAUS及其同事基于857例淋巴瘤患者的数据开发了一个简化的VTE风险预测模型[13],该评分系统旨在为VTE风险分层提供一个简单的工具,并用于高危患者的初级预防,该评分系统仅纳入中枢神经受累、肿块>10 cm及一般状态3项指标;并将患者分为3个风险组,其中CNS浸润定义为最高风险组,巨大肿块和/或一般状态不佳的患者为高风险,其余无以上危险因素者为普通风险组,进行内部验证后发现该评分系统性能良好,能预测高风险组中82%的VTE发生[40]。

3.6TiC-LYMPHO评分系统 BASTOS-OREIRO等[41]参考了TiC-ONCO评分,除了纳入常见的危险因素如淋巴瘤类型、纵隔受累、Ann Arbor分期、卧床3 d以上及VTE家族史或个人史,进一步增加了遗传相关危险因素(基因位点F5 rs6025、F5 rs4524、F13 rs5985、SERPINA10 rs2232698),进行内部验证后发现该模型的灵敏度及阴性预测值比KRS评分及ThroLy评分高。但是由于高通量基因测序在常规实验室不易开展,且成本较高,一定程度上限制了该模型的临床适用性。

4 讨 论

建立淋巴瘤发生VTE风险的预测模型有助于将血栓发生风险进行分层,对于低风险组的患者无需干预,但临床医生应尽早识别发生VTE的高风险人群,并及早进行预防性抗凝治疗。目前,实体瘤相关的血栓风险预测模型的报道较多,而淋巴瘤患者因为血液系统功能异常,出血风险较高,常常被排除在临床试验之外,导致现阶段对于淋巴瘤并发血栓预测模型的研究不足。因此,结合我国淋巴瘤患者的疾病特征,开发出特异度、灵敏度高的VTE风险预测模型具有广阔的应用前景。目前KRS评分常用于门诊的实体瘤患者的血栓风险预测,美国临床肿瘤协会(ASCO)推荐[42]KRS评分≥2分的门诊肿瘤患者在起始化疗时可选择利伐沙班作为血栓一级预防,但临床应用中发现其对淋巴瘤患者并发血栓风险预测性能一般;ThroLy评分模型也有广泛的验证与临床应用,如在ThroLy评分<4分时,临床医生需要评估患者情况再决定是否使用低分子肝素,当ThroLy评分≥4分时应直接使用低分子肝素进行抗凝治疗[43];本文所介绍的近年研发出的预测模型在灵敏度、特异度或阴性预测值上显示出优越性,能够更精确地对血栓发生风险进行分层,帮助临床医生对淋巴瘤患者进行个体化抗凝管理,但由于缺乏外部验证,是否值得广泛推广与应用需要进一步研究。总的来说,目前相关研究存在以下亟待解决的问题:第一,与淋巴瘤患者并发VTE相关的危险因素研究较多,但因为纳入标准及评价体系并未统一,因此并未得出统一结论;第二,现有研究多基于回顾性研究得到相关的病例资料,缺乏前瞻性病例对照研究作为理论支撑;第三,风险评估系统越来越复杂,临床适用度不高,且缺乏大规模的临床数据验证。

在“大数据”时代,肿瘤学需要精准医学的支撑,正如2016年癌症登月计划所提出的:“挖掘过去患者的临床数据,以预测未来患者的预后,并将癌症治疗的副作用降至最低”。精准医学需要通过不断增长的临床变量获得规律,而临床诊疗及检验数据是肿瘤患者并发VTE的重要数据支撑,在精准医疗模式中处于不可替代的位置。然而,此类数据信息量庞大且冗杂,因此,迫切需要新的计算工具,比如人工智能,通过机器算法从中提取最强关联因子及特异度最高的预测指标,为淋巴瘤患者并发VTE提供精准的预测模型,从而发现高危患者,并积极进行预防性抗凝治疗,可有效减少VTE导致的疾病负担。目前已有学者将机器算法应用于VTE预测模型的建立[44],但仍有一定的局限性,如样本量有限,缺乏对真实临床数据的验证等。未来可设计基于计算机系统的预测体系,提供实时计算VTE风险的平台,经过此平台临床医生可以直接得到每例患者发生VTE的风险大小,进而通过个性化的血栓风险监测及预防性抗凝治疗,减少VTE的发生,改善患者预后。