BCSCs在槲皮素抗乳腺癌作用中的研究进展

叶冬梅 全晓红 高丽枫 李秀丽

摘 要：乳腺癌是一种严重威胁女性健康的多发病和常见病，化疗是其重要治疗环节。BCSCs与乳腺癌密切相关，而槲皮素可以通过调控与其相关的PI3K/AKT/mTOR信号通路、Notch信号通路、Wnt/β-Catenin信号通路、缺氧微环境、细胞凋亡等途径调控乳腺癌的发生、发展及治疗，但其能否被用于临床还需进一步研究。本文对近年来有关槲皮素通过BCSCs抗乳腺癌作用的研究进展进行综述。

关键词：槲皮素；乳腺癌；乳腺癌干细胞（BCSCs）

中图分类号：R737.9  文献标识码：A  文章编号：1673-260X（2023）07-0033-05

前言

乳腺癌是好发于女性乳腺上皮组织的恶性肿瘤。2020年全球癌症统计报告显示，女性乳腺癌已成为全球癌症发病率最高的癌种，占女性癌症新发和死亡总数的24.5％和15.5％[1]。乳腺癌发生的确切机制目前尚不清楚，但关于乳腺癌干细胞（breast cancer stem cells，BCSCs）的研究越来越多，而槲皮素因其良好的抑癌效果成为研究热点。本文就近年来关于槲皮素通过影响BCSCs通路进行抗乳腺癌作用的研究进行综述，以期为临床抗乳腺癌治疗提供参考价值。

1 槲皮素与乳腺癌

中药通过多途径、多靶点的综合作用，来减轻或缓解放化疗的毒副反应，改善机体代谢能力，调节内分泌和免疫功能，达到抑制肿瘤生长、提高患者生存率和生活质量的目的，对提高乳腺癌治疗效果有重要作用[2]。槲皮素是研究较多的一种抗肿瘤物质。它具有增强免疫、抗菌消炎、镇痛、抗氧化应激、抗过敏、抗肿瘤、降血糖及保护心血管等多种药理活性[3-6]，对于白血病、胃癌、乳腺癌、结肠癌、肺癌以及胰腺癌等均有一定的疗效[7-9]。目前关于槲皮素治疗乳腺癌的相关机制研究主要集中于以下几方面：

1.1 影响乳腺癌细胞生长繁殖

槲皮素可通过阻滞细胞周期、诱导细胞凋亡和影响细胞能量代谢抑制乳腺癌的生长繁殖。如槲皮素可使乳腺癌细胞停滞在G0/G1期而抑制肿瘤细胞增殖[10]，可通过Fas/FasL和Bcl-2凋亡信号通路促进细胞凋亡[11]，通过下调葡萄糖转运子1的蛋白表达，影响能量代谢抑制乳腺癌增殖[12]，还可以通过环氧化酶2、胰岛素受体、ASK1、p38等途径调控乳腺癌细胞的生长繁殖。

1.2 抑制肿瘤侵袭转移

上皮间质转化（epithelial-mesenchymal transition，EMT）是乳腺癌细胞获得转移能力的关键起始步骤，而在乳腺癌EMT过程中，基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMPs）发挥了重要作用，因此，MMPs已成为抗乳腺癌治疗的有效靶点[13]。李世正等[14]研究结果表明槲皮素在体外可通过下调MMP-9的表达抑制人乳腺癌细胞的侵袭力，且呈剂量依赖性。

1.3 抗雌激素作用

槲皮素是具有雌激素样活性的天然活性中药单体成分，可以有效地防治与雌激素有关的肿瘤。Resende、Mense等试验均发现槲皮素可能具有雌激素受体拮抗作用，因此能显著抑制E2引起的乳腺癌细胞的增殖，从而防治乳腺癌[15]。

1.4 抑制肿瘤新生血管生成

肿瘤组织生长与新生血管密切相关，孔令泉、Lee等[16，17]研究结果显示，槲皮素可通过抑制VEGF、bFGF、EGF等血管生长因子的活性抑制乳腺癌细胞的生长。

1.5 增强抗癌药作用

化疗是治疗乳腺癌的主要手段，但其毒副作用和耐药性限制了其临床应用。金乐等[18]发现槲皮素可通过GAS5介导的GSK-3β/β-catenin通路抑制ABCB1的表达，从而逆转乳腺癌细胞阿霉素耐药。其它研究也表明槲皮素可通过调控低氧诱导因子（hypoxia inducible factor，HIF）-1α、PTEN/AKT信号通路、Th1/Th2激酶的平衡状况和免疫应答等作用，增加乳腺癌细胞对阿霉素的化学敏感性，为提高乳腺癌的疗效提供理论依据。

1.6 清除氧自由基

由于乳腺癌细胞生长活跃，具有更高的代谢水平，因此细胞内活性氧（reactive oxygen species，ROS）保持着较高的水平。ROS对肿瘤的调节是双向的，既可导致正常细胞癌变，也可诱导细胞细胞凋亡坏死[19]。现有研究表明槲皮素在体内和体外都具有抗氧化作用。潘林蓉等[20]发现，线粒体损伤在槲皮素诱导MCF-7细胞凋亡中起重要作用，其机制可能与胞内ROS的升高和细胞色素C释放有关[20]。

另外，越来越多的研究发现乳腺癌的复发、转移及耐药性的产生与BCSCs密切相关[21-23]。

2 BCSCs与乳腺癌的关系

乳腺癌是第一种被鉴定分离出肿瘤干细胞的实体肿瘤[24]。AlHajj M等人[25]在2003年发现乳腺癌细胞表现为CD44+CD24-/low表型，被视为乳腺癌干细胞研究的开端，为乳腺癌肿瘤形成的病理生理机制的研究提供了新思路，建立了新理论[24]。BCSCs位于肿瘤细胞的起始位置，含量虽低，却具有自我更新的能力，可以分化为多种癌细胞，研究表明这部分细胞可能是乳腺癌复发、转移及治疗失败的根源。

乳腺癌容易复发和转移，现有研究结果表明，转录因子RUNX1、CDK12和STAT3、Wnt或ErbB-PI3K-AKT和Notch-1-PTEN-ERK1/2通路、慢性炎症等与乳腺癌复发有关；Anilin、ALDH、CD44，CCND1、CD133的表达及AMPK、TGF-β通路等与乳腺癌转移有关[21]，而它们均与BCSCs密切相关，所以干预上述机制可以调控BCSCs，从而控制乳腺癌的复发及转移。如李宁等[26]研究发现十六烷基三甲基溴化铵可以降低BCSCs比例，并且抑制干性标记物CD44和CD133的表达，从而抑制乳腺癌ZR-75-1細胞的迁移。

耐药是影响乳腺癌疗效的重要因素，目前认为BCSCs与乳腺癌多药耐药性（multidrug resistance，MDR）的发生有密切关系，其发生与CD44、ALDH ABCC1、ABCC3、ABCG2、MYC、MCL1的高表达和ROS水平的升高等有关系。BCSCs能通过增强乳腺癌细胞DNA修复能力、增加乳腺癌细胞内外排性ABC转运蛋白的表达等来实现其对化疗药物耐药[27，28]，因此乳腺癌干细胞靶向治疗策略，可能是克服乳腺癌患者治疗失败和提高患者预后的有效策略。金乐等[18]实验结果表明，槲皮素可以通过GAS5介导GSK-3β/β-catenin通路抑制ABCB1的表达从而逆转乳腺癌细胞阿霉素耐药。

3 槲皮素靶向BCSCs治疗策略

3.1 相关信号通路靶向治疗

3.1.1 PI3K/AKT/mTOR通路

Choi等[29]指出，周期蛋白依赖性激酶12（cyclin- dependent kinase 12，CDK12）是CSCs的调节剂，可促进肿瘤起始，并与肿瘤的复发和生存有关，其增高可激活Wnt或ErbB-PI3K-AKT信号通路，进而诱导BCSCs的自我更新和体内成瘤能力[21]，并能降低对曲妥珠单抗的敏感性，最终导致乳腺癌的复发[29]。祝珊珊等[30]研究结果证实，槲皮素能通过抑制PI3K/AKT信号通路诱导乳腺癌MCF-7细胞凋亡，并且能激活MCF-7细胞PTEN蛋白在细胞核的募集和表达，减弱p-JNK蛋白在核内的表达，从而降低MCF-7细胞的活性，减弱细胞增殖能力，达到治疗乳腺癌的目的[30]。牟成金等[31]也指出，槲皮素能够通过抑制EGFR/AKT/mTOR信号通路促进人乳腺癌细胞株T47D的细胞凋亡。Cao等[32]研究也表明，槲皮素-3-甲基醚和分泌酶抑制剂联合使用可抑制Notch1、PI3K、Akt和雷帕霉素哺乳动物靶标的表达，对细胞增殖和聚集有更明显的抑制作用。以上研究表明，尽管靶蛋白不同，但PI3K/AKT/mTOR通路是槲皮素治疗乳腺癌的一条重要途径。

3.1.2 Notch通路

Notch1是一种跨膜蛋白，可作为配体激活的转录因子，其与细胞生命周期和干细胞维持等过程均有关[33，34]，针对性药物正在研发中。一些实验结果表明，Notch 1在乳腺癌中表达上调，而槲皮素对该通路有抑制作用[34]。

Baker等研究顯示[35]，当敲除Notch1基因后，BCSCs成球能力降低，进一步实验发现MEK1/2 抑制剂可完全抑制转染Notch1、PTEN或Notch1和PTEN siRNA细胞的成球能力，表明乳腺癌患者经长期曲妥珠单抗治疗后，耐药细胞中Notch1表达明显增加，其通过PTEN抑制使ERK1/2过度激活，进一步激活体内外BCSCs，导致肿瘤复发[21，35]。蒋多晨[34]等研究表明，槲皮素能抑制MCF-7细胞中Notch信号通路中相关蛋白Notch1、Jagged1、Hes 1的表达，抑制Notch 1促癌信号通路的激活，只不过该作用是通过上调GAS5完成的。另外，Cao等[32]也发现槲皮素-3-甲基醚可抑制SRY-box2和Nanog的表达，从而降低Notch1的表达，对乳腺癌细胞增殖和聚集有明显抑制作用。

3.1.3 Wnt通路

Wnt信号通路的异常是多种肿瘤的发生原因之一。而在肿瘤干细胞中，Wnt通路能够参与激活休眠的干细胞、肿瘤干细胞的去分化、调节肿瘤干细胞凋亡，和肿瘤干细胞介导的转移等众多细胞事件，多方位参与肿瘤干细胞的调控[24]，因此，Wnt信号通路与BCSCs的复发有密切关系。分泌型Fzd相关蛋白、Wnt抑制因子WIF及单克隆抗体Wnt-1可以引起Wnt通路下游蛋白改变，诱导BCSC的凋亡[36]。Mourtada-Maarabouni和Chen等研究报道，乳腺癌组织中GAS5表达下调，与乳腺癌患者预后不良和阿霉素耐药有关，而GAS5与Wnt/β-Catenin信号通路有关[37]。Choi等[29]研究也发现，CDK12高表达可激活Wnt信号级联放大，进而诱导BCSCs的自我更新和体内成瘤能力，降低对曲妥珠单抗的敏感性，最终导致乳腺癌的复发。尽管尚无文献表明槲皮素可通过该通路影响BCSCs的增殖，但较多的研究表明槲皮素对该通路有作用。向秋玲等[38]研究表明槲皮素可通过靶向G3BP1调控Wnt/β-Catenin通路抑制宫颈癌细胞增殖。贺毅等[39]研究也表明槲皮素可通过上述机制抑制前列腺癌细胞的迁移、侵袭能力。李蔚等[40]研究显示槲皮素可通过抑制Wnt/β-catenin信号通路、激活凋亡途径及细胞周期因子，抑制对伊马替尼敏感细胞K562及耐药细胞K562R的增殖，增加其对伊马替尼的敏感性。上述研究均提示槲皮素通过调控Wnt信号通路影响乳腺癌的发生、发展及治疗是有潜力的研究靶点。

3.2 针对BCSCs微环境

在肿瘤进展过程中，由于肿瘤细胞增殖迅速，新生血管却无法快速建立，导致微环境中缺氧，使肿瘤易于发生侵袭、转移和耐药[41]。HIF-1α是调节氧稳态的核转录因子，在肿瘤的发生、发展中起重要作用[36，42]。缺氧可结合Notch的胞内结构域并提高其转录活性，影响干细胞特性和功能[41]，还可以通过MMPs来影响干细胞微环境的稳定性，为肿瘤细胞的转移提供合适的环境[41]。殷雪琴等研究显示，缺氧可通过稳定HIF-1α上调干性相关标志物（CD44、CD133、Nanog、Sox-2）的蛋白表达，使肿瘤细胞干性增强[43]，而槲皮素能够显著降低肿瘤干性相关蛋白的表达，提示槲皮素能够抑制缺氧微环境中乳腺癌细胞的增殖，降低肿瘤细胞的干性[43]。由此可见，针对缺氧微环境也是一种有效的治疗乳腺癌的策略。

3.3 调控BCSCs的状态

BCSCs公认且最常用的标志物是CD44/CD24和乙醛脱氢酶1（acetaldehyde dehydrogenase 1，ALDH1），它们具有化疗耐药性和放疗抵抗性，可能是乳腺癌治疗失败的根源。MDR的机制很复杂，主要涉及的靶点有：BCSCs、凋亡调控基因、相关酶、MDR相关蛋白、P-糖蛋白、乳腺癌耐药蛋白及肿瘤生存环境变化等。王秀艳等[44]选用人乳腺癌MCF-7和MCF-7/dox细胞进行研究，发现阿霉素耐药的MCF-7/dox细胞乳腺癌干细胞表面标志物CD44+ /CD24-/low的表达明显高于阿霉素敏感的MCF-7细胞，提示BCSCs参与了阿霉素耐药的发生，而阿霉素与槲皮素合用能明显抑制细胞增殖和侵袭，诱导细胞凋亡，杀死肿瘤干细胞，并能上调PTEN，下调p-AKT的表达，因此，推测槲皮素增强阿霉素抗乳腺癌活性的机制可能与槲皮素能协同阿霉素杀死BCSCs，调控PTEN/AKT信号通路有关[44]。

BCSCs可通过增强ROS促进乳腺癌患者的耐药，故临床上可通过调控癌细胞内ROS量来防治乳腺癌。Elizabeth等[45]认为，氧化应激耐受网络对于乳腺癌早期生长至关重要，其中许多基因由NRF2和P53转录，在小鼠乳腺上皮细胞试验中，缺少Brca 1基因，可使NRF2不稳定，导致ROS增加，使P53发生突变以及肿瘤恶变，故NRF2有望成为三阴性乳腺癌等恶性肿瘤氧化应激耐受和和抗癌疗效不佳的治疗靶点。

对曲妥珠单抗耐药仍是HER2+乳腺癌治疗的主要障碍，Tang等[46]研究结果显示，miR-200c在乳腺癌细胞和CD44+CD24-表型的干细胞中弱表达，但miR-200c过表达可导致CD44+/CD24-表型的SKBR3-S细胞的肿瘤球数量和乳腺球数量明显减少，改善了SKBR3-S和SKBR3在体内的恶性进展，表明miR-200c增加HER2+细胞和干细胞对曲妥珠单抗的药物敏感性。而王红鲜等[47]则发现槲皮素能够提高乳腺癌三苯氧胺耐药细胞对三苯氧胺治疗的敏感性，增强其疗效，可能与ERα上调和HER-2下调有关，说明槲皮素可以通过HER2途径改善BCSCs的耐药性，但具体机制还有待于进一步研究。

4 总结与展望

乳腺癌是女性死亡率较高的疾病，开发有效的治疗药物迫在眉睫。而槲皮素是一种较理想的选择，可以提高疗效，延缓耐药性的产生。目前关于槲皮素通过BCSCs抗乳腺癌的研究已经证明它对于乳腺癌的治疗有很大潜力，但用于临床还有待于进一步探索。

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