农药关键中间体2-氯-5-甲基吡啶的合成研究

丁永山 陈洪龙 甘华军 王文魁 罗超然

(南京红太阳生物化学有限责任公司,江苏 南京 210047)

2-氨基-5-甲基吡啶是生产高效、低毒、低残留的烟碱类农药的关键中间体[1],如杀虫剂吡虫啉和啶虫脒[2,3]。除草剂高效盖草能[4],具有广阔的应用前景。其中吡虫啉是全球最大的新烟碱类杀虫剂,原药的全球产量在20 kt·a-1,中国大陆生产的原药在14 kt·a-1左右。其具有内吸、广谱、低毒、用药少且安全高效持久、抗药性强等诸多优点,成为农用杀虫剂的首选产品,每年的全球销售额高达数十亿美金。因此研究2-氯-5-甲基吡啶的合成具有重要的战略意义,可为全球的粮食安全生产提供必要的农药保障。

2-氯-5-甲基吡啶,英文名2-Chloro-5-methylpyridine(简称CMP),相对分子质量127.57,CAS号18368-64-4,为无色特殊气味的透明液体,不溶于水,易溶于酸成盐,熔点16～18 ℃,沸点53 ℃(4 mmHg),结构式如图1。

图1 2-氯-5-甲基吡啶结构式

文献报道2-氯-5-甲基吡啶合成方法主要有吗啉-丙醛法[5]、苄胺-丙醛法[6,7]、3-甲基吡啶氧化法[8]、2-氨基-5-甲基吡啶重氮化法[9]等,其中吗啉-丙醛法、苄胺-丙醛法都是先通过环合构建六元吡啶环,然后通过氯化试剂引入氯原子合成2-氯-5-甲基吡啶。代表的生产企业有山东汇盟生物科技股份有限公司、扬农化工股份有限公司(吗啉-丙醛法)。3-甲基吡啶氧化法和2-氨基-5-甲基吡啶重氮化法的起始原料都是3-甲基吡啶,利用已经有的吡啶环,通过引入新的基团转化为目标化合物。代表的生产企业有安徽国星生物化学有限责任公司(3-甲基吡啶氧化法)、南京红太阳生物化学有限责任公司(2-氨基-5-甲基吡啶重氮化法)。

1992年Gramm等[10]将亚硝酸甲酯和氯化氢气体通入2-氨基-5-甲基吡啶的甲醇溶液,产物2-氯-5-甲基吡啶收率可以达到95%。Rasp等[11]将2-氨基-5-甲基吡啶和氯化氢反应生成铵盐,然后将其与熔融的氯化锌-氯化钾混合,通入氯化氢气体生成2-氯-5-甲基吡啶,但此反应的转化率仅有15%,且需要在高温高压下进行,生产成本和危险性都很高。2010年毛逢银等[9]用传统的亚硝酸法,添加氯化亚铜和浓盐酸制备2-氯-5-甲基吡啶,收率也仅有74.8%,同时有2-羟基-5-甲基吡啶生成。

本研究采用2-氨基-5-甲基吡啶为原料,将其溶解在浓盐酸里,使用活性更高的亚硝酰氯充分反应生成2-氯-5-甲基吡啶。该路线与其他几条路线相比,原料简单易得,设备投资少,副产少,产品收率高且易分离纯化,适合工业化大生产。合成路线以及副产如图2所示。

图2 2-氯-5-甲基吡啶的合成及副产

1 实验部分

1.1 主要仪器与试剂

JASCO LC-2000高效液相色谱仪,日本岛津。

2-氨基-5-甲基吡啶(含量99.5%),南京红太阳生物化学有限责任公司;37%浓盐酸、亚硝基硫酸,南京化学试剂有限责任公司;氯化氢、磷酸、甲醇、乙醇、甲苯、对氯三氟甲苯,国药集团化学试剂有限公司。

1.2 合成方法

将10.8 g(0.1 mol)2-氨基-5-甲基吡啶溶解在10.8 g 37%浓盐酸溶液里,加入到配有温度计的四口烧瓶里,机械搅拌充分溶解,继续通入氯化氢气体直至饱和。在一定的温度条件下,通入自制的亚硝酰氯和氯化氢混合气体,反应过程中尾气用碱液吸收,液相监测反应进程。反应结束后用30%的氢氧化钠溶液中和,分层。分离出油相得粗品2-氯-5-甲基吡啶,精馏得到纯品;水相用氯仿萃取,然后精馏得到副产2-羟基-5-甲基吡啶。

2 结果与讨论

2.1 亚硝酰氯的制备方案选择

目前尚未有商品化的亚硝酰氯气体出售,且亚硝酰氯气体腐蚀性强,不易储存,只能现制现用。一般使用一氧化氮气体与氯气反应制备亚硝酰氯,但一氧化氮气体价格较高,不适合工业化生产,所以本实验采用干燥的氯化氢气体与亚硝基硫酸反应合成亚硝酰氯(图3中A方案),亚硝基硫酸是工业副产物,主要用于制备染料,价格便宜,液体便于运输,使用方便。进一步研究发现,利用氯化亚砜和硝酸反应,可以同时制备出亚硝酰氯和氯化氢气体(图3中B方案)。2种不同的制备方法对反应的影响明显,实验结果见表1。

表1 不同方案制备的亚硝酰氯对反应的影响

图3 制备亚硝酰氯的AB方案

实验结果表明:在反应过程中,反应液里面的氯离子会随着反应进程不断消耗。A方案先通入亚硝基硫酸和氯化氢气体,开始阶段大部分氯化氢气体被吸收,制备出亚硝酰氯进入2-氨基-5-甲基吡啶的盐酸溶液里,不断生成2-氯-5-甲基吡啶,如果得不到充分的氯离子取代,就会生成2-羟基-5-甲基吡啶。且2-羟基-5-甲基吡啶的生成速率通常是氯代的10倍。B方案重氮化过程中有水生成,生成的水可以快速和氯化亚砜、硝酸反应,生成亚硝酰氯和氯化氢,原位补充反应过程中消耗的氯离子,所以B方案2-氯-5-甲基吡啶的收率高于A方案,B方案优于A方案。

2.2 不同温度对反应的影响

传统的重氮化反应认为低温状态有利于形成重氮盐,然后通过氯离子取代生成氯代产物。但本研究发现2-氨基-5-甲基吡啶在与活性更高的亚硝酰氯的反应过程中,反应速率极快,只要保证有充足的氯离子,就可以瞬间完成氯离子的取代反应,甚至没有检测到中间态。

温度对反应的影响如表2所示。在-5～25 ℃范围内,随着温度的升高,反应速率提高,转化率随之提高。在低温状态,2-氨基-5-甲基吡啶和亚硝酰氯反应生成中间态重氮盐,部分转化为2-羟基-5-甲基吡啶;随着温度升高,体系里面有过饱和的氯离子,产物2-氯-5-甲基吡啶占主导位置,只有少量的2-羟基-5-甲基吡啶生成。但随着温度的进一步升高,中间态重氮盐自身会发生耦合反应生成高聚物,溶液变黑,有焦油出现,原料转化率虽然达100%,但目标产物2-氯-5-甲基吡啶的产量却出现下降的趋势,副产物明显增多。所以2-氨基-5-甲基吡啶重氮化反应的最佳温度为15～20 ℃。

表2 不同反应温度对反应的影响

2.3 不同酸对反应的影响

重氮化反应需要在酸性条件下才能顺利进行,在此条件下的重氮盐相对稳定,有利于其向目标产物转化。将0.1 mol的2-氨基-5-甲基吡啶分别溶解在0.11 mol的盐酸、硫酸、磷酸体系里面,然后通入氯化氢气体饱和,保持温度在15～20 ℃,通入亚硝酰氯气体,反应结果如表3所示。

表3 不同的酸对反应的影响

实验结果表明:在盐酸和浓硫酸这样的强酸环境里,2-氨基-5-甲基吡啶可以很好地发生转化,但产物的比例和主产物收率不同。在磷酸这样的中强酸环境下,转化率只有65%,且有黑色焦油出现,说明发生了其他聚合反应导致反应不能继续发生,中断了重氮化进程。根据动力学测算,重氮化过程中羟基和氯基团的反应速率是10∶1,当体系里面的氯离子不足时,羟基占主导生成2-羟基-5-甲基吡啶。在硫酸体系里面,反应过程中有氯化氢气体通入,仍然以生成2-羟基-5-甲基吡啶为主。所以最佳的酸是37%的盐酸。

2.4 不同溶剂对反应的影响

将10.8 g 2-氨基-5-甲基吡啶(0.1 mol)分别溶解在纯净水、甲醇、乙醇、甲苯、对氯三氟甲苯里,在15～20 ℃的条件下,通入氯化氢和亚硝酰氯气体(物质的量比1∶1),实验结果如表4所示。

表4 不同溶剂对反应的影响

实验结果表明:不同的溶剂作为2-氨基-5-甲基吡啶重氮化反应媒介对反应的影响明显。纯净水、甲醇、乙醇可以分别提供羟基、甲氧基、乙氧基基团,重氮盐转化为相应的2-羟基-5-甲基吡啶、2-甲氧基-5-甲基吡啶、2-乙氧基-5-甲基吡啶,由于体系里面只有少量的氯离子,产物只有少量2-氯-5-甲基吡啶。选用有机溶剂如甲苯、对氯三氟甲苯,虽然主产物是2-氯-5-甲基吡啶,但在反应的过程中有水生成,所以产物有2-羟基-5甲基吡啶。同时有机溶剂导热性能差,重氮化反应过程中有大量的热量释放,导致反应液颜色黑,有不明有机物产生,总体收率下降。37%盐酸里面有充足的氯离子,且反应过程中不断有氯离子补充,所以2-氯-5-甲基吡啶的收率可以达到95%,只有少量副产生成。因此37%盐酸是最优的溶剂。

2.5 工业化放大

将10 kg 2-氨基-5-甲基吡啶溶解在10 kg 37%浓盐酸溶液里,加入到50 L反应釜。体系配有温度计,机械搅拌充分溶解,继续通入氯化氢气体直至饱和。在15～18 ℃条件下,通入制备的亚硝酰氯和氯化氢混合气体,反应过程中尾气用碱液吸收。液相监测反应进程,反应结束后用30%的氢氧化钠溶液中和,分层,分离出油相得粗品2-氯-5-甲基吡啶,精馏得到纯品9.98 kg,收率95%。水相用氯仿萃取,然后精馏得到副产2-羟基-5-甲基吡啶0.3 kg,收率3%。在中试放大的过程中,只要控制好传质传热,就能很好地达到预期的目标产率。

3 结论

以2-氨基-5-甲基吡啶为原料,经过重氮化反应生成2-氯-5甲基吡啶。考察了不同的亚硝酰氯的制备方法、不同的反应温度、酸、溶剂对反应的影响。实验结果表明:选择氯化亚砜、水、硝酸制备亚硝酰氯,15～20 ℃、37%的盐酸是2-氨基-5-甲基吡啶最佳的重氮化反应条件,原料转化率达100%,产物收率可达95%。