艾曲波帕在血小板减少症中的治疗进展

张紫婵，毛 琳，周 鹭

（1 南通大学附属医院血液内科，江苏 226001；2 南通大学医学院）

艾曲波帕（Eltrombopag）是第二代促血小板生成素受体激动剂,为口服的非肽类小分子化合物,2018年在中国获批上市,用于治疗原发免疫性血小板减少症（idiopathic thrombocytopenia purpura,ITP）。艾曲波帕主要作用于血小板生成素（thrombopoietin,TPO）受体跨膜区（c-MPL）,激活并增强JAKSTAT3/STAT5、ATK 及MAPK 信号通路,从而促进巨核细胞增殖、成熟和血小板生成[1]。艾曲波帕还可以平衡免疫激活稳态[2]。目前临床上艾曲波帕主要用于年龄＞1 岁且对至少一种其他治疗无效的慢性ITP患者,难治性严重再生障碍性贫血（serious aplastic anemia,SAA）,以及接受干扰素-利巴韦林治疗的丙型肝炎患者[3]。艾曲波帕最常见的不良反应是头痛、鼻咽炎和上呼吸道感染、乏力、腹泻等,另有肝酶升高（停药后可逆）,血栓形成少见,尚未发现骨髓纤维化发生[4]。艾曲波帕可有效螯合全身铁,长期使用会导致缺铁性贫血[5]。艾曲波帕常用剂量50～75 mg/d,口服后迅速吸收,与血浆蛋白高度结合（＞99%）,在肝脏中代谢,谷胱甘肽途径占主导地位[6]。艾曲波帕须空腹服用,应在含阳离子食物（如铁,钙,牛奶或其他乳制品）后4 小时和2 小时前服用[3,6]。本文就艾曲波帕在血小板减少性疾病中的应用进展作一综述。

1 ITP 中的应用

ITP 是以孤立性血小板减少为特征的获得性自身免疫性疾病,研究表明,艾曲波帕可使70%～80%慢性ITP 患者血小板升高至（50～400）×109/L 并减少出血。慢性ITP 患儿服用艾曲波帕也安全有效,且未发生血栓事件,表明成人患者血栓形成可能与其他危险因素有关。1～6 岁患儿起始剂量为25 mg/d,≥6岁患儿起始剂量为50 mg/d,多数于用药后4～6 周起效[7-8]。最新研究报道,27 例ITP 患者获得完全反应后停用艾曲波帕,2 年持续反应率、完全缓解累积丢失率和反应率（血小板≥30×109/L）分别为66.4%,46.7%和34.0%[9]。另一项前瞻性研究表明,30%ITP患者在停用艾曲波帕后可持续缓解,建议逐渐减量和停药以维持治疗反应,实现持续缓解[10]。目前对于艾曲波帕治疗持续时间以及停用标准尚无共识,也无法预测哪些患者在停药后可能复发或保持持续反应。

2 AA 中的应用

再生障碍性贫血（aplastic anemia,AA）是一种免疫介导的骨髓衰竭综合征,其特征是骨髓发育不全和造血干细胞缺乏,临床表现为不同程度的外周血细胞减少[11]。AA 标准治疗方法是使用抗胸腺细胞球蛋白和环孢素进行免疫抑制治疗或骨髓移植[12],但有三分之一患者免疫抑制治疗失败或不适合骨髓移植,伴有持续性严重血细胞减少以及造血干细胞和祖细胞严重缺陷[13]。干扰素γ 可扰乱内源性TPO 诱导的信号通路,降低造血祖细胞存活率。艾曲波帕在与TPO 不同的位置和c-MPL 相互作用,可以克服这种抑制,从而增强造血祖细胞功能[14]。在一项研究中,25 例对初始免疫抑制治疗无效的SAA 患者服用50～150 mg/d 艾曲波帕,血小板反应多发生在150 mg/d剂量[13]。在另一项研究中,39例难治性SAA 接受150 mg/d 艾曲波帕治疗,患者在6 个月时显效,可恢复三系造血功能[15]。此外,艾曲波帕对中度AA 患者血细胞减少也有良好效果[16]。有研究表明,免疫抑制治疗联合艾曲波帕可提高既往未治疗的SAA 患者血液学反应的发生率、速度和强度[17]。艾曲波帕不良反应轻微,部分患者肝酶短暂升高,极少数因严重皮疹而停药。有研究提示,艾曲波帕治疗的SAA 患者应每6 个月进行骨髓检查和细胞遗传学检查,长期监测患者的克隆进展,即使在停药后也应如此[18]。

3 MDS 中的应用

骨髓异常增生综合征（myelodysplastic syndromes,MDS）是多能造血干细胞恶性克隆性疾病,表现为骨髓增生异常、造血功能低下和外周血细胞减少,有转化为急性白血病的倾向[19]。血小板减少见于40%～65%MDS 患者,治疗期间常因血小板减少而减量或停用药物,血小板减少是MDS 独立的不良预后因素[20]。TPO 受体激动剂是目前治疗MDS 的合理选择[21]。一项随机试验表明,在伴有血小板减少症的低风险MDS 患者中,与安慰剂比较,艾曲波帕可有效提高血小板计数,但感染和出血发生率增高,白血病转变相当[22]。晚期MDS 患者艾曲波帕剂量最高可至300 mg/d,其安全性可接受[23]。艾曲波帕使得晚期MDS 患者临床相关的血小板减少事件减少,严重出血事件发生率降低,但血液学改善或血小板输注独立性却没有改善[24]。MDS 患者通常对艾曲波帕有效,耐受性良好,无过量原始细胞产生。法国一项多中心回顾性研究显示,艾曲波帕治疗后77%MDS 患者出现血小板反应,中位持续时间8 个月,停药后仍应答者中无复发,7%患者进展为急性白血病[25]。但是,在中高风险MDS 伴血小板减少患者中,与单用阿扎胞苷比较,艾曲波帕联合阿扎胞苷疗效降低（16% vs 31%）,血液学指标、总体生存期和无进展生存期无改善,进展为急性白血病的趋势上升[26]。

4 CIT 中的应用

化疗后血小板减少（chemotherapy-induced thrombocytopenia,CIT）是细胞毒药物和许多靶向治疗的常见不良反应,化疗后21.9%～64.2%患者发生血小板减少[27],会导致剂量减少、治疗延迟或中断,患者面临出血风险,甚至总生存期缩短[28]。CIT 患者出血风险与血小板最低值和持续时间有关[29]。血小板减少发生率、严重程度和持续时间因化疗方案而异,随着化疗周期的积累而增加。一项针对43 995例患者、62 072 种化疗方案的大型观察性研究显示,CIT 总体发病率在接受基于铂类、蒽环类、吉西他滨和紫杉碱治疗的实体瘤患者中最高,发病率21.9%～64.2%,17.6%～41%CIT 患者为轻度血小板减少症[27]。在一项2 期临床研究中,接受吉西他滨单药或吉西他滨加顺铂/卡铂治疗的实体瘤患者在化疗开始前后5 天随机分配至艾曲波帕组（n=52）或安慰剂组（n=23）,艾曲波帕剂量100 mg/d,观察终点至化疗第6 个周期,每个周期中艾曲波帕组血小板计数高于安慰剂组。结果显示,艾曲波帕缩短血小板恢复时间,减少因血小板减少引起的化疗延迟或剂量减少[30]。另一项随机研究显示,对以吉西他滨为基础化疗的晚期实体瘤患者在化疗第1 天之前和之后5 天给予艾曲波帕100 mg/d,患者耐受性良好,安全性可接受[31]。

5 HSCT 后血小板减少中的应用

造血干细胞移植（hematopoietic stem cell transplantation,HSCT）后长期血小板减少发生率为1.55%～22%[32],血小板减少是移植后并发症发生率和死亡率增加的危险因素。HSCT 后血小板减少的病因众多,除原发疾病复发外,还包括血小板生成受损（由于移植物功能差、感染或药物不良反应）和免疫破坏增加[33]。对于HSCT 后长期血小板减少症的分类和管理尚无共识[34]。一项研究在13 例HSCT 后出现持续性血小板减少症患者中使用艾曲波帕,62%（8/13）患者在治疗33 天（中位反应时间,范围11～68 天）后血小板恢复至50×109/L 以上。艾曲波帕耐受性良好,有6 名患者出现肝功能和胆红素的短暂升高,未发生血栓形成或骨髓纤维化[35]。另一项研究对38 例HSCT 后难治性血小板减少症患者予以艾曲波帕,开始剂量25 mg/d 或50 mg/d,最大剂量50～100 mg/d,维持血小板在（50～100）×109/L,血小板恢复至输血不依赖状态的累积发生率为63.2%,52.3%患者在无输血支持下血小板≥50×109/L;19 例患者能逐渐减药,治疗中位持续时间为64 天[36]。9 例HSCT 后血小板输注依赖性血小板减少症患儿中使用艾曲波帕,起始剂量50 mg/d,耐受性良好,中位治疗36 天后8例（88%）血小板持续＞50×109/L[37]。

6 小结

艾曲波帕作为第二代TPO 受体激动剂,协同TPO 促进血小板生成,还可促进造血干细胞增殖和多系造血,调节免疫功能。艾曲波帕在ITP 中升高血小板作用非常明显,而对AA 和MDS 不甚有效,对CIT 和HCST 后血小板减少的效果需要大样本试验验证。不同疾病艾曲波帕的疗效差异可能与造血功能有关,ITP 患者骨髓造血功能较强,而AA 患者几乎无造血功能,MDS 为造血功能异常。在ITP 中每天50～75 mg 艾曲波帕可引起高达80%的治疗反应,并可逐渐减量和停药。AA 血小板反应需要艾曲波帕150 mg/d 剂量,MDS、CIT、HCST 后血小板减少则需要更大剂量,且疗效并不明显,同时要警惕艾曲波帕促进AA、MDS 恶性转化的可能。关于艾曲波帕如何能达到最大有效性且避免严重不良反应,治疗持续时间或停用标准,预测停药后反应或复发的指标,需要进一步探究。