肾去交感神经术治疗植入型心律转复除颤器植入术后电风暴的研究进展

素比努尔·吾布力卡斯木 李耀东

(新疆医科大学第一附属医院心脏中心起搏电生理科,新疆 乌鲁木齐 830011)

心源性猝死(sudden cardiac death,SCD)是一种常见且严重的心血管疾病,近年来,中国SCD平均年发病率为0.04%[1],有50%～70%的SCD与室性心律失常(ventricular arrhythmia,VA)有关[2]。有研究[3]表明,植入型心律转复除颤器(implantable cardioverter defibrillator,ICD)可有效终止恶性心律失常的发作,显著降低SCD的发生。ICD的发展对SCD的防治产生了深远影响。1980年由Mirowski等[4]首次将ICD植入人体并应用于临床,中国在1992年植入第一台ICD。当患者发生危及生命的恶性心律失常时,ICD能迅速感知并且通过抗心动过速起搏、低能量心律转复、高能量除颤3种工作方式有效终止室性心动过速(ventricular tachycardia,VT)或心室颤动(ventricular fibrillation,Vf),从而挽救生命,可见ICD是预防SCD的有效手段。随着ICD技术的不断发展、机器体积的缩小、手术植入过程的简化,越来越多的患者在多次复发的VA中存活下来,从ICD治疗中获益。充分认识国内外ICD的应用进展,严格按照指南推荐应用ICD,对于SCD的一级和二级预防具有重要意义。

如上所说,ICD能终止一些恶性心律失常,但它不能减少此类心律失常的发生。一些临床诱发因素如房性心动过速、心房扑动、心房颤动、电极断裂、噪声干扰、感知异常、电解质紊乱以及不正常的VT和Vf均可导致ICD植入术后的不恰当放电,从而给患者带来严重的不良后果,反复不恰当的放电治疗会使患者产生焦虑甚至抑郁的情绪,从而进一步提高交感神经活跃度,降低迷走神经张力,慢性交感神经的刺激可直接影响心肌并加重心功能障碍,并由此形成恶性循环,甚至会引发电风暴。

1 ICD植入术后电风暴

ICD植入术后电风暴是指24 h内发生3次或3次以上(每次发作间隔时间>5 min)的快速型VA,需ICD干预治疗或ICD监测到持续时间30 s以上的VA但未进行干预治疗,是ICD植入术后特有且较严重的现象[5]。电风暴是机体内环境、电生理和自主神经系统改变等因素综合作用的结果,其机制尚未完全明确,目前主要认为与交感神经过度激活、β受体反应性增强、希氏-浦肯野系统传导异常等[6-8]有关。交感神经与电风暴之间存在密切的联系[9-10]。当机体受到内外界环境及心理因素刺激时,如在情绪剧烈起伏、剧烈疼痛、焦虑、过度劳累、急性冠脉综合征及急性心力衰竭发作等诱因下,可导致交感神经过度激活[11],紧张的交感神经对外周效应器产生持久的作用,释放大量儿茶酚胺类递质,作用于相应的受体,改变细胞膜离子通道的构型,导致Na+、Ca2+内流,K+外流,最终降低Vf阈值,引起恶性VA。由于这种恶性心律失常反复发作,以及频繁的电击治疗,进一步加重心肌缺血,导致交感兴奋,使电风暴反复持久发作[9]。现今,ICD植入术后电风暴的治疗有抗心律失常药、导管消融、心脏立体定位放射等方法,但均存在一定的局限性,效果欠佳。如何有效防治ICD植入术后电风暴以及减轻患者痛苦,引发了临床工作者的思考。

2 肾交感神经与肾去交感神经术

肾交感神经是机体交感神经的重要组成部分,在全身自主神经调节中起重要作用,肾交感神经分为传入神经纤维和传出神经纤维,传入神经纤维过度激活可使中枢交感神经系统兴奋,使全身交感神经活性亢进,引起肾脏、心脏和血管等靶器官的结构与功能改变,导致高血压、充血性心力衰竭和心律失常等;传出神经纤维过度激活,可产生和分泌过多的去甲肾上腺素,使肾血管收缩、肾血流量减少,进而激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统,使血管收缩、水钠重吸收增多[12],引起心脏自主神经系统失衡。有研究[13]提示,过度活跃的肾交感神经可诱导左侧星状神经节(left stellate ganglion,LSG)重构,提高交感神经张力,从而促进心律失常的发生。因此消融肾交感神经或LSG可能是控制心律失常的有效方法之一[14]。

前些年,肾去交感神经术(renal sympathetic denervation,RDN)这一项前沿的治疗方法就进入了临床工作者的视野中。RDN是一种经皮微创手术,通过射频导管消融的方法,射频能量传到肾动脉壁后选择性阻断肾交感神经,通过下丘脑中枢神经反馈机制,减少肾脏局部、全身去甲肾上腺素的释放和血浆肾素活性,调节心脏自主神经系统的平衡,抑制活化的交感神经系统,降低整个机体交感神经系统活性[15]。2009年发表的Symplicity Ⅰ临床研究[16]指出,选择性RDN最早用于治疗顽固性高血压,该项研究结果表明RDN可有效降低顽固性高血压,这一新的探索随即掀起了医学界对RDN的研究热潮。随后也有众多研究指出RDN不仅可用于治疗难治性高血压[16-18],还可用于治疗和改善心房颤动[15,19-20],对VA[21-22]和心力衰竭[23]等也有一定疗效。ICD植入术后电风暴与上述疾病存在相似的致病机制,RDN可明显降低肾脏局部和全身交感神经活性,其远期效果很有临床价值,故有学者认为,RDN或可用于ICD植入术后电风暴的治疗。

3 RDN在ICD植入术后电风暴中的应用

RDN可有效抑制ICD植入术后患者VA的发生,降低VA负荷,减少电击治疗次数。Ukena等[24]的研究是最早用RDN治疗ICD植入术后电风暴的案例。该研究对2例慢性心力衰竭(chronic heart failure,CHF)患者植入ICD后发生难治性电风暴而进行RDN,其中1例为非梗阻性肥厚型心肌病患者,ICD植入术后反复出现单形性VT,另1例为非缺血性扩张型心肌病患者,反复发作多源性VT和Vf而植入ICD,2例患者均在ICD植入术后有不同程度的电风暴发生。在排除相关手术禁忌证后,2例患者均进行RDN,在随访过程中2例患者VA的发生次数均显著减少,在随访至第5、6个月时2例患者的VA分别完全消失。这说明RDN在CHF患者ICD植入术后发生电风暴的治疗方面有效且安全,这是第1项将RDN应用于临床作为治疗ICD植入术后电风暴的研究,RDN在ICD植入术后电风暴防治领域取得了革命性突破,这为之后的临床工作提供了更为前沿的思路和方向。然而,由于本研究样本量少,缺乏临床试验研究经验,其结果可能受多种因素影响,故需更大样本量及更为精确的临床试验来证实RDN在治疗ICD植入术后电风暴应用方面的作用。

CHF患者的VA有时对抗心律失常药和心脏消融术无效,此时需要以RDN作为治疗难治性VA的抗心律失常策略。Ukena等[22]的另一项研究指出,对13例CHF和难治性VA患者行RDN,在RDN前4周内,尽管有抗心律失常药和心脏消融术,仍发生中位数为21次(四分位数范围10～30次)的VT或Vf。双侧RDN共消融(12.5±3.5)次,无围手术期并发症。VT、Vf发作的次数减少到术后1个月时的2次(0～7次)(P=0.004)和3个月时的0次(P=0.006)。13例患者中有4例(31%)和11例(85%)在术后1个月和3个月时VA消失。同样,ICD电击次数也减少到1个月时14次(9～30次)和1次(0～7次)(P=0.004)。结果表明,RDN在CHF和难治性VA患者的安全性及有效性方面优于抗心律失常药和心脏消融术等方案。RDN可通过降低心脏交感神经系统活性,降低心房、心室和肾脏中肾上腺素及去甲肾上腺素浓度,减轻心律失常负担,更有效地减少VA的发生。与Ukena等[24]最早的RDN临床应用比较,这项研究所纳入的研究对象相对较多,其结果更具有说服力及统计学意义,为此后RDN在临床中的开展及应用奠定了基础。

Jiang等[25]的一项研究也指出,RDN可有效抑制植入ICD患者的VA发生,降低VA负荷,减少电击次数。该项研究对8例ICD植入术后复发VA的患者进行了RDN,其中7例为非缺血性心肌病患者(肥厚型心肌病1例,扩张型心肌病5例,特发性心肌病合并左心室壁瘤1例)。在RDN后中位随访时间15个月(6～30个月)期间,平均每月VA发作次数由3.17次(0.33～15.33次)降至0.10次(0～5.83次);在RDN后的前3个月内,1例患者发生电风暴并伴有60次VT和Vf,另1例患者发生电风暴时有30次VT和Vf;在RDN后的后3个月,所有患者均未再发生电风暴。此项研究也表明,RDN在ICD植入术后电风暴的治疗中可减少难治性VT的次数,RDN的有效性与随访时间长短存在密切联系,随着随访时间的延长其有效性随之提高,可见RDN在ICD植入术后电风暴治疗的应用成效需更长时间的随访数据来证实。

Armaganijan等[26]进行的一项研究显示,10例难治性VA患者接受了RDN。基础疾病为南美锥虫病(6例)、非缺血性扩张型心肌病(2例)和缺血性心肌病(2例)。通过ICD程控获得前6个月和治疗后1、6个月的VT、Vf发作次数及装置治疗(抗心动过速起搏/电击)的信息。在RDN前6个月VT、Vf的发作次数和抗心动过速起搏/电击次数的中位数分别为28.5次(1～106次)、20.5次(0～52次)和8.0次(0～88次);术后1个月分别降至1次(0～17次)、0次(0～7次)和0次(0～3次);术后6个月降至0次(0～9次)、0次(0～7次)和0次(0～3次),未出现与手术相关的重大并发症。2例患者在第1周内经历了持续性VT,这2例患者在随访期间都没有进一步发作;2例患者被认为对RDN无反应:1例为心室自主心律,1例为多支肾动脉,消融不完全;3例患者在随访期间死亡,其死亡原因均不是VA造成的。这项研究表明在ICD植入术后发生难治性VA患者中,RDN可降低交感神经活性和心律失常负荷,从而显著减少VA的发生,至RDN术后6个月ICD植入术后电风暴完全消失;由此可知,RDN在ICD植入术后电风暴的治疗上有一定的成效,其减少了ICD植入术后难治性VT、Vf的发生次数。然而,这项研究中有2例患者在RDN后1周内仍然发生持续性VT,这说明RDN是否成功不仅与术者技术高低、消融是否完全有关,还可能与自发VA相关。该项研究存在干扰因素,影响RDN的最终结果,故临床上需更大样本量的研究及更权威和精准的RDN手术操作方法等对其治疗效果进行探究。

Prochnau等[27]的一项研究也显示,对于药物治疗和常规导管消融无法控制VT的患者,RDN是一种有效的二线治疗选择。该研究对1例使用了β受体阻滞剂和胺碘酮等药物,成功消融不同形态的VT并结合底物修改后,电风暴仍无法得到控制的患有冠心病、左室射血分数严重降低的ICD植入术后电风暴患者进行了RDN,患者在6个月的随访中未发生持续性和非持续性VT。当多次药物治疗和常规导管消融未能控制VT时,RDN对ICD植入术后电风暴有一定的治疗效果。然而在这项研究中不能排除与RDN同时进行的底物修饰对治疗效果产生的部分作用,因此需进行随机试验来评估RDN对电风暴的真实影响。

4 小结与展望

如今,RDN在临床上已成为治疗ICD植入术后电风暴的一种补充治疗方法。目前各类试验及临床研究均指出,肾交感神经与VA的发生和发展密切相关,RDN在减少和消除各类心律失常、有效抑制和逆转心肌重构、防治ICD植入术后电风暴等方面有积极的作用。然而,RDN在ICD植入术后电风暴的应用由于样本量小、随访时间不够长、长期不良事件发生率不够明确等原因,在临床上的广泛开展和应用受到了一定限制。因此,需更大样本量的随机、前瞻性的临床试验及更具说服力的随访周期和结果事件等,来为RDN在临床工作中更广泛的应用提供安全、可靠和有效的数据。并且,除了RDN的安全性和有效性外,其治疗ICD植入术后电风暴的作用机制值得进一步深入研究。未来,RDN势必会广泛应用于临床,在有效防治ICD植入术后电风暴且显著减少SCD的发生方面发挥不可替代的作用。