免疫检查点抑制剂在头颈部鳞状细胞癌患者治疗中的研究进展

刘宏博 陆静钰 陆海军

(1 青岛大学附属医院放疗科,山东 青岛 266003;2 北京大学肿瘤医院)

头颈部鳞状细胞癌(head and neck squamous cell carcinoma,HNSCC)是一组生物学行为相似且具有高侵袭性的肿瘤［1］,2018年全球癌症统计数据显示HNSCC位列全球恶性肿瘤发病率第6位,每年有超过55万例新发病例,死亡人数超过30万［2］。早期HNSCC可通过手术或放疗等方式进行治疗,局部晚期HNSCC的治疗以手术加术后放疗为主,复发/转移性HNSCC(R/M HNSCC)主要通过姑息性治疗改善患者症状和生活质量。尽管存在多种治疗模式,但目前HNSCC患者的5年生存率仅为40%～50%［3］,且放疗与化疗的不良反应发生率高,因此拓展新的治疗方法刻不容缓。免疫检查点抑制剂(ICIs)是近几年肿瘤治疗领域研究热点,其在恶性黑色素瘤及肾癌治疗中的应用取得了突破性进展［4］。HNSCC与恶性黑色素瘤、肾癌一样,也为免疫缺陷肿瘤。本文主要讨论了HNSCC的免疫机制、ICIs单独及联合其他治疗方法的疗效和不良反应,发掘ICIs在HNSCC中的潜在应用价值及更好的联合应用模式。

1 HNSCC的免疫机制

1.1 免疫监视和免疫编辑

BURNET和THOMAS于1970年首次引入了“免疫监视”的概念,认为机体的免疫系统可以发挥监视作用,识别并消灭任何表达新抗原的“异己”成分或者突变细胞。当机体免疫监视功能低下,无法有效清除“异己”成分或突变细胞时,就可能发生肿瘤［5］。许多研究成果支持了这一理论,如被肿瘤抗原致敏的T细胞具有特异性杀伤靶细胞的功能、器官移植中药物抑制机体排斥反应使肿瘤的发生率增高以及人乳头瘤病毒(HPV)阳性的患者更容易患HNSCC等［6］。但一系列实验和研究证明,免疫监视只是免疫系统作用的一部分,免疫系统还可以通过创造促进肿瘤生长的微环境和积累免疫耐受突变来促进肿瘤进展,这种作用被称为“免疫编辑”［7］。其包括3个环节：消除、平衡、逃逸,即免疫系统可以消除一部分肿瘤细胞,另一部分肿瘤细胞的免疫原性减弱逃过了清除作用,与免疫系统处于平衡状态,获得生存优势并形成肿瘤。

1.2 免疫逃避

通过免疫编辑逃避机体清除,肿瘤细胞可快速生长并最终导致宿主死亡。了解肿瘤免疫逃避的不同机制就可以更好地利用药物阻止肿瘤逃避免疫清除,从而通过机体自身的免疫功能抑制肿瘤的生长,减少治疗对机体的损伤。肿瘤主要通过以下几个方面逃避免疫清除。

1.2.1上调调节T(T-reg)细胞水平 T-reg细胞是具有负调节作用的T细胞亚群,其具有维持自身耐受和防止免疫反应过度损伤机体的作用［8］。有研究表明,CD4+和CD25+T-reg细胞能够高水平表达细胞凋亡相关膜表面分子(Fas),并且通过改变Fas/FasL选择性杀伤细胞毒性T淋巴细胞(CTL),例如CD8+T细胞,导致幼鼠宿主无法消除移植肿瘤［9］。与外周血中的T-reg细胞相比较,HNSCC组织中的T-reg细胞高度富集［10］,从而提示T-reg细胞的上调可能是HNSCC免疫逃避的机制之一。

1.2.2破坏抗原呈递的机制 人类白细胞抗原(HLA)是表达在几乎所有机体细胞表面的膜蛋白,参与抗原分子的加工和提呈,经典的HLAⅠ类分子的功能就是把大量的内源性抗原呈递给CTL,提示了潜在的免疫逃避机制。研究发现9%的HNSCC患者HLAⅠ类分子呈现缺失或者表达下调,同时HNSCC还会通过上调某些非经典的HLA分子(如HLA-E)传递抑制性信号,从而避免了HLA全部缺失所导致的NK细胞的清除作用,造成免疫逃避的发生［11］。表皮生长因子受体(EGFR)在80%的HNSCC患者中有表达,提示EGFR诱导的HLA下调也可能是HNSCC用以逃避免疫识别的重要机制之一［12］。

1.2.3免疫检查点(IC) IC是一类免疫抑制性分子,可以通过调节T细胞功能抑制免疫反应来保护自身组织免受免疫介导的间接损伤。程序性死亡受体1(PD-1)是IC中的典型代表,其主要在活化的T细胞和B细胞上表达,其配体PD-L1主要在肿瘤细胞中上调［13］。THEODORAKI等［14］研究显示,PD-L1不止在细胞表面表达,还可以在HNSCC患者的血浆中以可溶性形式存在。PD-1通过与PD-L1/PD-L2结合抑制PI3K途径的下游信号传递,减少T细胞的增生,导致免疫抑制。细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(CTLA-4)是另一类常被研究的IC,属于B7受体家族。CTLA-4常在CD4+、CD8+T细胞和T-reg细胞中表达,与CD28竞争配体CD80以及CD86。肿瘤细胞分泌的TGF-β可以刺激CTLA-4的表达,导致T细胞耗竭而逃避免疫清除［15］。

2 ICIs在HNSCC治疗中的临床应用

ICIs主要的治疗作用是逆转肿瘤逃避免疫监测和排斥的耐受状态。目前针对HNSCC患者的多种临床试验正在开展,以确定毒性最小、反应持久的治疗方案。

2.1 抗PD-1和PD-L1

目前针对PD-1的抗体有纳武单抗、派姆单抗和卡瑞利珠单抗等,针对PD-L1的抗体有阿特珠单抗、度伐利尤单抗和阿维鲁单抗等。其中派姆单抗、纳武单抗、卡瑞利珠单抗、度伐利尤单抗、阿特珠单抗已在我国批准上市。

2.1.1纳武单抗 纳武单抗是美国食品和药物管理局(FDA)批准的首个抗PD-1抗体,它可以抑制PD-L1与PD-1和CD80的结合［13］。CheckMate141试验比较了铂类治疗耐受的R/M HNSCC患者使用纳武单抗单药与标准治疗(甲氨蝶呤、多西他赛或者西妥昔单抗)的治疗效果,结果提示不同年龄患者(<65岁vs.≥65岁)纳武单抗治疗总体生存获益均显著,其6个月的无进展生存率分别为19.7%和9.9%,1年生存率分别为36.0%和16.6%(P<0.05),客观缓解率(ORR)分别为13.3%和5.8%,Ⅲ～Ⅳ级免疫治疗不良反应发生率分别为13.1%和35.1%,但并未影响中位无进展生存期(mPFS)［16］。目前也有许多回顾性临床研究探索了纳武单抗治疗后的R/M HNSCC患者再进行挽救性化疗的可能性,结果显示与任何一线方案相比,挽救性化疗患者均具有更高的临床缓解率［17］。

2.1.2派姆单抗 在派姆单抗用于60例PD-L1表达率≥1%的R/M HNSCC患者的KEYNOTE-012试验当中,患者的ORR、mPFS和中位总生存期(mOS)分别为18%、2个月和13个月［18］,进一步研究显示PD-L1阳性患者的ORR显著高于PD-L1阴性患者［19］,并观察到了其持久的抗肿瘤活性和较好的安全性［20］。在Ⅲ期KEYNOTE-040试验中,将派姆单抗或标准治疗应用于铂类化疗失败R/M HNSCC患者,患者ORR与mOS均有延长,而mPFS则没有差异。但在PD-L1蛋白肿瘤比例评分≥50%的患者中,派姆单抗较标准治疗患者mPFS及mOS更长［21］。基于这些研究,FDA分别于2016和2019年批准派姆单抗用于铂类化疗后和一线治疗PD-L1表达≥1%的R/M HNSCC患者的治疗［22］。

2.1.3其他 除了以上常用的ICIs,其他新药也不断地被开发出来。对R/M HNSCC患者的Ⅰ期试验显示,无论是否感染HPV或PD-L1表达水平如何,阿特珠单抗治疗均具有较好的疗效以及较高的安全性［23］。度伐利尤单抗单药治疗R/M HNSCC患者的一项Ⅰ/Ⅱ期试验显示,患者的mOS为8.4个月,ORR为12%,Ⅲ～Ⅳ级免疫治疗不良反应发生率为9.7%［24］。此外,有研究探索了卡瑞利珠单抗治疗一线化疗失败后的晚期鼻咽癌患者Ⅰ期临床疗效,结果显示单药治疗组患者的最佳ORR为34%,mPFS达到了5.6个月,且不良反应发生率较低［25］。

2.2 抗CTLA-4

针对CTLA-4的单克隆抗体主要有伊匹单抗和替西木单抗。FDA已批准已伊匹单抗用于治疗转移性黑色素瘤患者。一项针对非小细胞肺癌患者的大型Ⅱ期临床研究显示,化疗(紫杉醇和卡铂)联合伊匹单抗治疗的患者PFS明显延长,表明了其与化疗联合治疗方面的潜力［26］。目前伊匹单抗+西妥昔单抗+调强放疗治疗局部晚期HNSCC患者的不良反应以及最佳剂量正在临床试验(NCT01860430和NCT01935921)中。替西木单抗单用或与度伐利尤单抗联合治疗R/M HNSCC患者与标准治疗相比OS未见差异［27］。

3 联合治疗在HNSCC患者治疗中的应用

3.1 抗PD-1/PD-L1与抗CTLA-4

目前还不清楚一类ICIs如何影响其他IC受体,但抗CTLA-4和抗PD-1组合在黑色素瘤患者的治疗中具有协同作用［28］。有关HNSCC的大型临床试验也在进行中,例如一项Ⅲ期的临床试验(NCT02741570)探究了伊匹单抗联合纳武单抗对比EXTREME方案(西妥昔单抗+铂类+氟尿嘧啶)作为R/M HNSCC患者一线治疗的可能性,一项Ⅱ期临床试验(NCT03620123)则研究了伊匹单抗联合纳武单抗对比多西他赛单药治疗铂类化疗失败后R/M HNSCC患者的ORR。CHECKMATE-714研究比较了伊匹单抗联合纳武单抗与纳武单抗单药在R/M HNSCC患者中的疗效,遗憾的是试验未达到主要终点。但一项Ⅰ期研究度伐利尤单抗和替西木单抗联合治疗R/M HNSCC患者的试验结果显示,PD-L1阴性患者联合治疗较单药治疗ORR更高(27% vs.5%～10%)［29］,提示PD-L1表达较低的患者可能会从联合治疗中获益。

3.2 ICIs联合放疗

HNSCC细胞常常通过多种途径逃避免疫监视,而放疗则通过诱导免疫原性细胞死亡、激发癌细胞表面抗原表达增加、促进细胞因子释放、激活效应T细胞和提高T细胞对癌细胞的杀伤作用等增强免疫反应。另一方面,免疫治疗也可以使肿瘤血管正常化以增强放疗的敏感性。抗CTLA-4联合放疗可在放疗场内外均产生抗肿瘤T细胞反应(远端效应)［30］。REACH试验对比了阿维鲁单抗+西妥昔单抗+放疗联合治疗与其他两种治疗方案(放疗+顺铂/西妥昔单抗+放疗)在局部晚期HNSCC患者中的疗效,结果提示不耐受大剂量顺铂的患者接受联合治疗后在PFS和局部控制率方面明显获益,而耐受大剂量顺铂的患者接受放疗+顺铂的获益更佳［31］。这提示我们对于不耐受化疗的患者,ICIs的替代治疗或许是可行的。另外一项针对R/M HNSCC患者采用纳武单抗联合放疗对比单纯纳武单抗治疗的研究结果显示,两者联合患者并未能获益,仅有部分PD-1表达较低的患者联合治疗后才有反应［32］。目前还有许多项临床试验(NCT02641093、NCT03765918、NCT03700905等)正在研究ICIs作为局部晚期HNSCC患者术前或术后辅助治疗与放化疗联合应用的效果,我们期待这些试验的结果。

3.3 ICIs联合化疗

铂类化疗后进展或耐药的患者对后续治疗(如甲氨蝶呤、西妥昔单抗或紫杉类)反应差(ORR为3%～13%)。化疗对于免疫系统的影响或许与将肿瘤细胞转化为濒死细胞、增加树突状细胞抗原呈递数目和免疫细胞稳态被破坏等有关［33］。对比派母单抗联合化疗(卡铂/顺铂+5-氟尿嘧啶)以及EXTREME治疗R/M HNSCC患者的Ⅲ期临床试验KEYNOTE-048显示,联合治疗的最大优势是患者ORR可提高至35.6%,PD-L1阳性联合分数≥20和≥1的患者联合治疗OS更好［34］。除此之外,纳武利尤单抗联合伊匹单抗作为HNSCC患者一线治疗对比EXTREME方案的临床研究(NCT02741570)正在进行中。然而,化疗可能会导致淋巴细胞和中性粒细胞减少,这可能会影响ICIs的作用,因此与化疗联合应用需要慎重考虑。

3.4 ICIs联合抗血管药物

血管增生是大多数实体瘤的标志,血管生成因子,如血管内皮生长因子(VEGF)和血管生成素2的升高可调节免疫细胞功能,创造免疫抑制性肿瘤微环境,使肿瘤逃避免疫系统的攻击［35］。抗血管药物与ICIs联合应用可以促进免疫细胞的浸润,下调PD-1、CTLA-4、TIM-3表达,减少免疫抑制细胞的聚集,促进肿瘤血管正常化,改善肿瘤微环境的缺氧状态［36］。两者的联合使用已在多种治肿瘤的治疗中取得了突破性进展,例如派母单抗以及VEGF抑制剂仑伐替尼联合治疗晚期和(或)转移性肾细胞癌的疗效较好,联合用药患者的ORR达63.3%［37］。在HNSCC患者中,抗血管药物如雷莫卢单抗等联合ICIs的临床研究也在开展之中。

4 免疫治疗的毒性与超进展现象(HPD)

4.1 免疫治疗的毒性

尽管免疫治疗在许多肿瘤中展示出了不错的疗效,但有时其也会导致严重的器官功能障碍,甚至威胁患者生命。最常见的莫过于伊匹单抗所造成的患者皮肤病变、肺炎以及结肠炎等。抗PD-1/PD-L1最常见的不良反应为患者虚弱、恶心、食欲下降、皮疹和瘙痒等。目前研究表明抗PD-1/PD-L1比抗CTLA-4的毒性小。在派母单抗与纳武单抗临床试验治疗中患者耐受性良好,其Ⅲ～Ⅳ级免疫治疗不良反应发生率均较低［16,20］。

4.2 免疫治疗的HPD

免疫治疗的患者也可能出现肿瘤生长加速的现象,称为HPD。这一现象最早在2016年的ASCO会议上被报道,随后多项研究对此现象进行了进一步阐释,如近期1例病例报告显示,在单药纳武单抗治疗后,患者鼻窦癌进展至眼眶并导致失明［38］。ICIs治疗导致的HPD主要是见于抗PD-L1/PD-1药物治疗的R/M HNSCC患者中,发生率高达29%,并且与区域复发和患者较短的PFS有关,与OS无关［39］。识别ICIs治疗后发生HPD的高危患者可能对未来的免疫治疗具有重要意义,但目前仍然缺乏公认的预测因素和生物标志物。

5 总结与展望

NHSCC的发生与患者免疫系统的功能密切相关,由于肿瘤逃避策略的多样性和治疗的不同反应率,单一治疗已经满足不了患者需要,联合治疗将是NHSCC患者治疗的未来发展方向。未来免疫治疗的发展需要从以下几个方面努力：①探索肿瘤细胞表面免疫标志物,对患者进行精确筛选,避免无效人群承担高昂治疗费用和严重毒副作用;②发现新的IC,尝试药物联合治疗策略,取长补短,设计最优疗法;③更新给药方式,将ICIs与高分子材料或生物载体结合,以提高药物利用率。

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