脑利尿钠肽及N末端脑钠肽前体在心肾综合征患者中的应用进展

薛超 吴弘

(1.海军军医大学附属长海医院心内科,上海 200433; 2.海军军医大学海军特色医学中心心内科,上海 200052)

脑利尿钠肽(brain natriuretic peptide,BNP)及N末端脑钠肽前体(N-terminal pro-brain natriuretic peptide,NT-proBNP)作为强有力的客观指标已用于对心力衰竭(心衰)诊断、严重程度和疗效价值的评估。心衰常并发肾功能不全,2005年荷兰学者[1]针对心衰合并慢性肾功能不全(chronic renal insufficiency,CRI)两种疾病共存时预后显著恶化的临床及病理生理学改变的特点,首次提出心肾综合征(cardiorenal syndrome,CRS)的概念,器官之间相互影响的效应逐渐引起重视。研究[2]发现BNP在心肾关联中具有重要作用。心衰患者在并发肾功能不全时,BNP及NT-proBNP的临床意义是否会受到影响,现旨在探讨二者血浆浓度水平在CRS患者中的价值。

1 BNP及NT-proBNP的生物学特性

BNP是在结构上相同的利钠肽家族中的一种,BNP主要存在于心脏,其产生与分泌主要受心室壁张力的调控,当心室受到容量、压力负荷刺激后,BNP表达增强,释放入血。研究[3]发现心室肌细胞首先合成由108个氨基酸残基组成的pro-BNP,随后以1：1的比例裂解为有生物活性的BNP和无生物活性的NT-proBNP。BNP由32个氨基酸残基构成,在血中与利尿钠肽受体A结合,发挥利尿、舒张血管、抑制肾素-血管紧张素系统及抑制心血管细胞重构的作用。BNP在体内的清除主要有主动清除和被动清除两条途径,主动清除通过与利尿钠肽受体C结合在血浆中清除,被动清除包括通过肽链内切酶降解以及由肾脏清除。BNP血浆半衰期约为20 min。NT-proBNP是由76个氨基酸残基组成的N末端氨基酸残基。相比于BNP,其本身并无生物学活性,清除只依靠肾脏一条途径,血浆半衰期为1～2 h。

心衰是导致BNP和NT-proBNP水平升高的最常见原因,但其他非心衰因素也可导致二者的水平升高,由于BNP与NT-proBNP均有由肾脏清除这条途径,故二者均可受肾功能影响。相对来说,NT-proBNP较BNP缺乏其他主动清除途径,故既往认为NT-proBNP比BNP更易受肾功能影响,但目前有研究[4]认为BNP与NT-proBNP在肾脏清除程度相当。其他非心衰因素还包括体重、年龄、肺炎、呼吸衰竭、心肌梗死等。

2 BNP及NT-proBNP在CRS患者中的应用价值

2.1 早期预测心衰患者并发肾功能不全

CRI是慢性心力衰竭(chronic heart failure,CHF)患者常见的进展性并发症,是其预后不良和死亡的独立预测因子。流行病学研究[5]表明,CHF患者极易合并CRI,即使出现轻度的肾功能下降,也会给临床治疗带来困难,且预后不良。早期发现和诊断CHF合并CRI并采取及时有效的防治措施可延缓CRS的发生。BNP及NT-proBNP可提供早期诊断和干预的机会。

国内研究[6]发现在无肾功能损害的单纯CHF组中,BNP水平升幅不大,而在并发CRI早期时,BNP水平升高显著,说明BNP早期诊断CRI具有重要价值。李岗峰等[7]研究发现NT-proBNP诊断CHF并发肾功能不全的截断值为5 318.78 pg/mL,其特异度为64.2%,灵敏度为61.8%;法国对507例急性心力衰竭(acute heart failure,AHF)患者进行的一项前瞻性研究[8]显示,与肾功能正常的患者相比,存在肾功能不全的AHF患者的BNP水平更高。二者BNP中位数为1 157.5 ng/L vs 534 ng/L,P<0.01。Pfister等[9]通过对125例来自门诊的心衰患者,每6个月进行一次肾功能评估。在18个月的随访中发现,基线NT-proBNP与肾功能恶化(worsening renal function,WRF)显著相关。在包括年龄、基线肾功能、射血分数、纽约心脏协会心功能分级和利尿剂剂量在内的多变量分析中,只有NT-proBNP和糖尿病是WRF的独立预测因素。在ROC曲线分析中,NT-proBNP用于监测18个月内患有WRF的患者的ROC曲线下面积为0.80(95%CI0.72～0.89,P<0.000 1),以696 pg/mL为临界值,NT-proBNP的灵敏度为92.9%,阴性预测值为96.4%。Takahama等[10]发现在因心衰住院的急性失代偿性心衰患者中,有无WRF的患者在住院期间NT-proBNP水平没有差异。但WRF患者NT-proBNP/BNP比值升高,估算的肾小球滤过率(estimated glomerular filtration rate,eGFR)下降,而非WRF患者无明显变化。表明在AHF患者中,NT-proBNP/BNP比值升高先于WRF,可作为CRS危险分层的一个潜在有用的生物标志物。

也有研究显示,BNP联合其他指标可预测心衰患者肾损伤风险。如Ceyhun等[11]对157例急性失代偿性心衰患者的研究显示,BNP/铁蛋白比值是AHF患者发生急性肾损伤的重要预测因素。根据ROC曲线分析预测急性肾损伤风险的能力,BNP最佳临界值为624.84 pg/mL,灵敏度和特异度分别为73.2%和86.4%;铁蛋白最佳临界值为53.48 ng/mL,灵敏度和特异度分别为71.2%和79.5%;BNP/铁蛋白的最佳临界值为9.32,灵敏度和特异度分别为81.8%和93.5%。ROC曲线下面积分析发现,BNP为0.779,铁蛋白为0.754,BNP/铁蛋白为0.842。表明BNP/铁蛋白可以预测AHF患者急性肾损伤的风险。

2.2 判断CRS患者预后

BNP和NT-proBNP作为心衰患者的预后标志物已得到广泛应用。在Val-HeFT试验[12]中,测定4 300例心衰患者在基线时去甲肾上腺素、BNP、醛固酮、血浆肾素活性和内皮素-1,通过多变量分析,BNP与死亡率关系最为密切。然而,当发生CRS时,肾功能不全会影响二者对心衰患者预后的判断。

在单项大型临床研究中,BNP及NT-proBNP的临界值一般选择eGFR为30 mL/(min·1.73 m2)或60 mL/(min·1.73 m2)作为分界线。Horii等[13]在一项前瞻性研究中指出,对于慢性肾脏病(chronic kidney disease,CKD) 1～3期的患者,BNP和NT-proBNP对于主要不良心血管事件(major adverse cardiovascular events,MACE)的ROC曲线下面积是相似的。但对于CKD 4～5期,NT-proBNP的ROC曲线下面积>BNP的ROC曲线下面积,提示对于CKD 4～5期的患者,NT-proBNP是比BNP更好的预后标志物。在eGFR≥30 mL/(min·1.73 m2)时,计算出全因死亡的最佳临界值,BNP为87.0 pg/mL,NT-proBNP为258 pg/mL。在eGFR<30 mL/(min·1.73 m2)时,计算出全因死亡的最佳临界值,BNP为114.5 pg/mL,NT-proBNP为5 809 pg/mL。从临床角度来看,应该注意的是,NT-proBNP的最佳临界值因肾功能的不同而有很大的变异度。在ICON研究[14]中,对720例出现急性失代偿性心衰患者进行分析,NT-proBNP水平可预测肾功能受损患者60 d的预后。eGFR<60 mL/(min·1.73 m2)和NT-proBNP水平高于中位数(4 647 pg/L)均预示不良预后,并且二者同时存在提示更大的风险。另一项研究[15]还比较了BNP和NT-proBNP对出现呼吸困难和eGFR<60 mL/(min·1.73 m2)的急诊科患者全因死亡率的影响。NT-proBNP水平是在调整合并症、肾功能和失代偿性心衰后1年死亡率更好的预测指标。

同时多项研究发现,BNP和NT-proBNP下降的患者比未下降的患者预后更好。Wettersten等[16]回顾分析参加AKINESIS研究的患者,发现无论是否存在WRF,BNP下降的患者均与更好的临床结局和1年死亡率相关。只有在BNP没有下降的患者中,WRF才与较差的临床结局相关。Salah等[17]分析来自6个不同队列的1 232例AHF患者180 d的预后同样发现无论是否发生WRF,NT-proBNP下降超过基线30%都预示着死亡率降低。Stolfo等[18]对122例临床结局为死亡、紧急心脏移植或再入院治疗的AHF患者,WRF与BNP下降之间的关系进行研究。BNP下降超过基线40%的患者在13个月后出现临床终点的可能性较小。在WRF患者中,BNP下降超过基线40%是对预后的最强预测因素。

可以发现,无论肾功能如何,BNP和NT-proBNP对心衰患者的预后判断均有重要的价值。尤其是在重度CKD患者中,BNP和NT-proBNP升高均预示不良预后,但二者的最佳临界值因肾功能不同而有很大差异。同时在CRS患者治疗过程中,BNP和NT-proBNP较基线下降是对预后的强预测因素。

2.3 合并CKD患者心衰的诊断及风险评估

心衰是CKD患者的持续威胁。BNP和NT-proBNP在临床一直用于心衰的诊断,根据2022年最新《B型利钠肽及N末端B型利钠肽前体实验室检测与临床应用中国专家共识》[19](以下简称《共识》)推荐意见,BNP<35 ng/L或NT-proBNP<125 ng/L,可排除CHF;BNP<100 ng/L或NT-proBNP<300 ng/L,可排除AHF;BNP>400 ng/L,可诊断AHF。而NT-proBNP诊断阈值应根据年龄进行分层:<50岁患者,NT-proBNP>450 ng/L;50～75岁患者,NT-proBNP>900 ng/L;>75岁患者,NT-proBNP>1 800 ng/L。但在CRI患者中,随着eGFR的下降,即使没有心衰,BNP及NT-proBNP也会升高。这会影响二者在CKD患者中的诊断价值。

多项研究表明,CKD患者血浆BNP、NT-proBNP升高同样反映心衰的存在和严重程度,但临界值需根据肾功能调整。首先《共识》[19]中指出,肾功能不全[eGFR<60 mL/(min·1.73 m2)]的患者,NT-proBNP诊断心衰临界值应>1 200 ng/L,而BNP排除心衰临界值应<200 ng/L。Hogenhuis等[20]研究显示对于住院的心衰患者,较差的肾功能与升高的BNP和NT-proBNP水平独立相关。与BNP水平相比,肾功能不全对NT-proBNP水平的影响更明显。表明在解释心衰患者的BNP和NT-proBNP水平时,应考虑肾功能障碍的影响。Jafri等[21]在一项横断面研究中发现,在CKD患者中,随着eGFR的降低,即使没有心衰,BNP也会升高。在CKD 3～5期[eGFR<60 mL/(min·1.73 m2)],心衰患者和非心衰患者的BNP平均水平分别升高2.5倍和1.5倍。非心衰组CKD 5期患者NT-proBNP水平是CKD 3期患者的3倍,心衰组CKD 5期患者NT-proBNP水平是CKD 3期患者的4倍。CKD组诊断心衰的BNP和NT-proBNP最佳临界值分别为300 pg/mL和4 502 pg/mL。Lamb等[22]研究发现eGFR每降低10 mL/(min·1.73 m2),BNP值升高约21%,而NT-proBNP值升高38%。Yang等[23]研究指出以BNP为858.5 pg/mL为临界值可以诊断肾功能不全患者的心衰,其敏感度和特异度分别为77%和72%。Anwaruddin等[24]在PRIDE研究中指出,在eGFR<60 mL/(min·1.73 m2)的患者中,NT-proBNP以1 200 pg/mL为临界值可以诊断心衰,灵敏度为89%,特异度为72%。McCullough等[25]对1 586例CKD患者进行的前瞻性多中心研究建议,对于CKD 3～5期的患者,BNP对CHF的诊断阈值应调整为200 pg/mL。这个临界值在《2019年欧洲心脏病学会关于使用利钠肽浓度的实用指南》[26]中也被推荐。Harrison等[27]在2020年的一项荟萃分析研究BNP和NT-proBNP水平与终末期肾病(end-stage renal disease,ESRD)患者的 MACE之间的关系。ESRD患者的BNP和NT-proBNP的阳性临界值与没有肾脏疾病的患者不同。在无症状的ESRD患者中,BNP和NT-proBNP水平几乎总是高于肾功能正常的成年人的临界值,BNP和NT-proBNP临界值水平越高,MACE的风险越大。但该荟萃分析未能得出明确的阳性临界值。

2.4 其他生物标志物对合并CKD患者的心衰诊断及风险评估

单一生物标志物的研究已经证明在CKD中有用,更全面的检测方法在识别高危CKD患者发生心衰方面可能提供更高的敏感度和特异度。预防心衰的联合队列方程(pooled cohort equations to prevent heart failure,PCP-HF)[28]对心衰高危个体识别和分层已在普通人群中得到验证,Mehta等[29]在参加慢性肾功能不全队列(chronic renal insufficiency cohort,CRIC)研究的样本中,对原始的PCP-HF进行验证,发现其在CKD特定人群中的表现并不理想,但加入eGFR和尿白蛋白肌酐比值后,可以提高对CKD患者心衰风险的预测能力。Janus等[30]调查纳入CRIC研究的3 182例不存在心衰的成年患者,结果显示,共有411例患者发生心衰,中位随访时间为7年。在建立的含有4个生物标志物的模型中,BNP(HR=2.96,95%CI2.14～4.09)、成纤维细胞生长因子23(HR=1.74,95%CI1.30～2.32)、纤维蛋白原(HR=2.40,95%CI1.74～3.30)和高敏肌钙蛋白T(HR=2.89,95%CI2.06～4.04)与发生心衰有关。心衰的发生率随着生物标志物评分的增加而增加,在推导队列和验证队列中的程度相似。证实利用多变量生物标志物方法预测CKD发生心衰风险的可行性。

可溶性致癌抑制因子2(soluble suppression of tumorigenesis 2,sST2)是一种诱饵蛋白,由排列在左心室壁和主动脉流出道壁的内皮细胞在生物力学压力下产生。sST2与心肌细胞和卫星细胞上的白细胞介素-33受体结合,导致心肌细胞功能障碍和组织纤维化。sST2水平可作为心衰相关住院和死亡风险的预测因子,并且不受肾功能影响[31]。Plawecki等[32]对2004—2015年在蒙彼利埃大学医院登记的218例CKD患者进行回顾性研究。这项研究表明,sST2水平与心脏重构特征相关,NT-proBNP、超敏肌钙蛋白T和sST2联合检测对MACE有很高的预测性。

3 总结与展望

随着CRS概念的提出,越来越多的研究证实心肾功能之间的相关性。心衰和心源性猝死是CKD患者的主要死亡原因,对CKD患者早期诊断心衰、准确判断预后有助于改善其诊疗过程,生物标志物在这一过程中发挥着重要作用。经典的心衰标志物BNP、NT-proBNP在CKD患者中应用时,其诊断和预后评估会受到肾功能不全的干扰,需要适当调整其临界值。但在不同的研究中,其临界值存在不同的标准,尚缺乏大型的临床研究予以明确,使得在临床应用中具有一定的局限性。同时,值得注意的是,对于CRS患者,单独生物标志物对诊断和预后提供的临床价值可能是有限的,制定包括BNP和/或NT-proBNP在内的多个生物标志物联合应用的具体策略,可能有助于诊断和治疗。