窦性心律心力衰竭患者脑卒中风险评估的研究进展

孙瑶 杨志明,2

(1.山西医科大学第二临床医学院,山西 太原 030000; 2.山西医科大学第二医院心内科,山西 太原 030000)

心力衰竭(heart failure,HF)是多种心脏疾病的临床终末阶段,治疗手段的进步和人口老龄化使心脏疾病患者的生存期延长,HF发病率也逐渐升高,预计到2030年HF的发病率将增加46%[1]。任何病因的HF都与内皮功能障碍、凝血酶相关通路的激活、高凝血症和炎症有关[2]。即使在不合并心房颤动(atrial fibrillation,Af)或心房扑动时,这些机制也会增加血栓栓塞的风险,其中脑卒中是HF的严重并发症,增加致死率和致残率。有研究[3]表明,窦性心律的HF患者发生缺血性脑卒中的风险是非HF患者的1.5～2.1倍,发生静息性脑卒中的风险是其2～4倍[1,4]。然而,目前的指南只推荐对有Af或其他抗凝适应证的HF患者进行抗凝治疗,如既往有血栓栓塞史或人工瓣膜置换术史,没有基于射血分数的抗凝推荐方案[5]。正确评估HF患者发生脑卒中事件的风险,对判断和评估抗凝治疗的利弊以及对患者预后做出准确估测意义重大。现综述窦性心律HF患者发生脑卒中的风险分层,着重强调CHA2DS2-VASc评分及超声心动图表现、D-二聚体、体重指数(body mass index,BMI)等临床常见指标的预测意义,为抗凝治疗何时能使这类患者受益提供了方向。

1 病理生理学机制

1.1 血栓栓塞状态

血栓形成的三要素,即血流缓慢、血管内皮功能障碍和高凝状态,可以解释HF患者血栓栓塞事件[缺血性脑卒中、短暂性脑缺血发作(transient ischemic attack,TIA)、外周动脉栓塞]的易感性[6]。

心输出量降低、右心充盈压升高以及功能活动性下降,会导致整个心血管系统血流缓慢。心脏扩张、心房肌和心室肌收缩力降低和心腔内压力升高进一步加剧了血栓的形成[7]。这与Af合并血栓的机制类似,所以有必要解释这样的血栓栓塞可以在不伴有Af或心肌收缩功能障碍的HF中发生,来证明HF本身可以引起缺血性脑卒中。因此,除了血流缓慢这一要素之外,对血管壁损伤和血液成分异常等也进行了大量的研究[8]。

一氧化氮是血管舒张因子,是内皮细胞释放的有效血管舒张剂,对保持血管稳态起着关键作用。在受损的内皮细胞中,内皮源性一氧化氮的释放受到抑制[9],引起外周血管收缩,同时促进单核细胞和血小板黏附到血管内皮表面,导致血栓栓塞事件的发生。非对称性二甲基精氨酸(内皮型一氧化氮合酶抑制剂)水平的升高抑制了内皮结合的细胞外超氧化物歧化酶的活性,并改变了miRNA的表达,而miRNA在维持血管完整性和调节血管发育中起着至关重要的作用,因此导致了内皮功能障碍[10]。

HF患者的血液成分异常,处于血栓形成前状态,如血小板功能亢进、凝血酶生成增加和纤溶功能受损,而激活的交感神经系统、肾素-血管紧张素-醛固酮系统和全身炎症则强化了这种状态。在射血分数保留的心力衰竭(heart failure with preserved ejection fraction,HFpEF)患者体内也发现了这种血栓形成前状态,因此,在HF中观察到的血液高凝状态与收缩功能障碍无关。

1.2 低灌注状态

有数据[11]显示,慢性HF患者可能存在脑血流量异常,这种低灌注状态是由HF的低心输出量和大脑自我调节能力受损引起的。HF患者体内二氧化碳水平波动和脑血管反应性(脑血管对高二氧化碳水平的反应)也存在异常[12-13]。在低灌注状态下,由深穿透动脉供应,缺乏侧支血流,或位于大脑前、中、后动脉交界处的大脑特定区域,容易发生缺血性损伤。HFpEF中动脉僵硬度增加和血管舒张储备减少[14]可以引起脑血流减少,但是目前尚缺乏探讨HFpEF患者脑血流变化的研究。

2 脑卒中风险评估

Chou等[15]的一项队列研究表明HF本身是缺血性脑卒中的独立危险因素,然而目前并未有大型随机临床试验证据支持窦性心律HF患者预防性使用口服抗凝药物(oral anticoagulants,OACs)。有一些临床试验[16-19]报道了华法林可降低此类患者尤其是射血分数降低的心力衰竭(heart failure with reduced ejection fraction,HFrEF)患者缺血性脑卒中的发生率,然而与之伴随出现的是高出血风险。但这些试验包括了所有HF患者,仍存在高缺血性脑卒中风险的患者亚群可能从抗凝治疗中获得临床净收益。因此,在权衡脑卒中和出血风险的前提下,是否向患者推荐使用OACs是临床医生需要解决的难题。

2.1 CHA2DS2-VASc评分

2.1.1 CHA2DS2-VASc评分的运用

CHA2DS2-VASc评分(充血性HF、高血压、年龄≥75岁、糖尿病、脑卒中或一过性脑缺血发作史、血管疾病、年龄65～74岁、女性)是目前美国和欧洲指南预测非瓣膜性Af血栓栓塞风险的首选方法,它主要识别可能导致Af患者发生血栓栓塞的上游危险因素。多项研究表明,CHA2DS2-VASc评分可能有助于窦性心律HF患者的脑卒中风险分层。一项针对136 545例住院HF患者的研究[20]表示,无论是否合并Af,CHA2DS2-VASc评分对血栓栓塞并发症(缺血性脑卒中、TIA、外周动脉栓塞)的预测效果一样好。Marzouka等[21]的一项回顾性分析表明,CHA2DS2-VASc评分预测窦性心律HF患者脑卒中风险(AUC=0.62,95%CI0.60～0.64)与合并Af(AUC=0.59,95%CI0.56～0.62)的预测能力相似。COMMANDER HF研究[22]指出CHA2DS2-VASc评分在窦性心律HF患者的缺血性脑卒中/TIA发作风险预测方面具有中等的准确性。由于CHA2DS2-VASc评分的预测准确性不高,限制了其在HF患者脑卒中风险分层方面的临床应用。然而该评分具有较高的阴性预测价值(92%,95%CI91%～93%),可能是识别低脑卒中风险患者的有用工具[23]。

由于CHA2DS2-VASc评分是基于Af患者的研究,其未纳入的临床参数可能对窦性心律HF患者缺血性脑卒中风险的预测有附加价值。Hai等[24]的研究指出,将慢性缺血性心脏病和慢性肾脏病纳入CHA2DS2-VASc评分显著增加了其预测血栓栓塞(缺血性脑卒中、TIA、外周动脉栓塞)的ROC曲线下面积(P=0.022)。Li等[25]研究发现大量缺血性脑卒中/TIA事件发生在男性,这与早期大量证据表明的男性缺血性脑卒中/TIA的发病率较高,而女性Af的发病率较高一致。因此,可将CHA2DS2-VASc评分中的女性改为对男性进行评分,这种改良的评分可能是非Af患者缺血性脑卒中/TIA风险更好的预测指标。

有证据表明,CHA2DS2-VASc评分分值的增加伴随出血风险的增加,这很可能与出血和脑卒中的共同风险因素重叠有关。最近一项针对4 000多例Af患者的队列研究[26]比较了CHA2DS2-VASc评分与HAS-BLED评分对出血的预测准确性,结果显示,对于未经抗凝的患者,这两种评分对大出血的预测价值相似。因此,也许在窦性心律HF患者中,CHA2DS2-VASc评分不仅可以进行脑卒中风险分层,还可以对出血风险进行分层。然而,还需要更多的证据来评估CHA2DS2-VASc评分在窦性心律HF患者队列中的预测准确性和临床实用性。

2.1.2 CHA2DS2-VASc评分中各要素的独立预测作用

高血压是HF患者常见的共病,大多数已证实能改善这一人群预后的药物都有降低血压的潜力。然而有研究[27]表明,收缩压和高血压史并不是HF患者脑卒中风险的独立预测因子。对于HF患者,尤其是HFpEF,血压的控制目标仍需要大样本临床试验来进一步研究。HFpEF脑卒中模型中的独立预测因子包括既往脑卒中、年龄、接受胰岛素治疗的糖尿病和男性,这与HFrEF脑卒中模型中的5个独立预测因子重叠(既往脑卒中、年龄、接受胰岛素治疗的糖尿病、BMI和纽约心功能分级),其中糖尿病具有最强的预测作用[15]。

2.2 D-二聚体

D-二聚体是纤维蛋白降解产物之一,可以反映血管内凝血。一项对COMMANDER-HF进行分析的临床试验[28]研究了窦性心律且合并冠状动脉疾病的HFrEF患者体内血浆D-二聚体水平与脑卒中和其他血栓事件、出血与致命事件的风险之间的关系,以及其浓度是否可以预测口服利伐沙班(2.5 mg,2次/d)的疗效。结果发现血浆D-二聚体浓度最高的1/3患者年龄较大,BMI、血压、血红蛋白、肾小球滤过率(glomerular filtration rate,GFR)和左室射血分数(left ventricular ejection fraction,LVEF)较低。较高的血浆D-二聚体浓度与死亡率、脑卒中和静脉血栓栓塞率升高独立相关。利伐沙班降低了患者脑卒中的风险,但其益处可能仅限于D-二聚体浓度>515 ng/mL的患者。未来仍需要更多的大型临床试验来证实血浆D-二聚体水平是否与窦性心律HF患者脑卒中风险增高有关。

2.3 BMI

高BMI引起2/3的死亡都是心血管疾病所致。一项孟德尔随机化研究[29]指出基因预测BMI与8种心血管疾病的发生呈显著正相关,包括主动脉瓣狭窄、HF、深静脉血栓、高血压、外周血管疾病、冠状动脉疾病、Af和肺栓塞。虽然肥胖是心血管疾病的一个危险因素,但在HF患者中,较高的BMI与较长的无事件生存期相关[30]。这种传统心血管危险因素与慢性HF患者不良临床结局之间的联系被称为反向流行病学。Abdul-Rahim等[27]的研究发现低BMI和HFpEF患者较高的脑卒中风险相关。

2.4 超声心动图表现

Park等[31]的回顾性研究纳入了来自3家医院的2 461例窦性心律的急性HF患者,主要观察结局是新发脑卒中,结果发现,发生脑卒中的患者左心房直径较大(P=0.031),左心房整体纵向应变(left atrial global longitudinal strain,LAGLS)较低(P=0.010)。在单因素分析中,左心房直径、左心房容积指数和LAGLS是脑卒中的显著危险因素。在多因素分析中,LAGLS每下降1%与脑卒中风险增加3.8%相关(HR=1.038,95%CI1.013～1.065,P=0.003)。LAGLS<14.5%的患者在调整其他显著变量后,发生脑卒中的风险约为其他患者的两倍。此外,低LVEF、慢血流模式、左心室限制性充盈模式,也与缺血性脑卒中的风险增加相关[7]。

2.5 脑卒中预测因素

一项针对亚洲HF患者的前瞻性、观察性多中心队列研究[32]发现大多数脑卒中发生在HF诊断或失代偿发作后相对较短的时间内,66.2%的脑卒中发生在HF住院后的第一年。这与之前丹麦的研究[23]结果相似,因此,早期干预对预防HF患者脑卒中的发生至关重要。对无Af或心房扑动的HF患者,合并癌症与缺血性脑卒中的发生呈显著负相关,这可能与竞争性死亡风险相关;低收入、低城市化与该类患者发生缺血性脑卒中有显著关联,这受到医疗资源、疾病预防意识及药物依从性的影响[15]。

3 窦性心律HF患者OACs的选择

Hopper等[33]的meta分析证实,在窦性心律HFrEF患者的安慰剂对照试验中,出血风险的增加超过了预防缺血性脑卒中的获益。在COMMANDER-HF试验中,低剂量利伐沙班(2.5 mg,2次/d)并没有增加HFrEF和慢性冠脉综合征患者的预后获益,该试验旨在评估利伐沙班在降低HF合并冠心病患者HF失代偿发作后死亡、心肌梗死或脑卒中风险方面的有效性和安全性[34]。相反,在COMPASS试验的一项非预先指定的亚组分析[35]中,在阿司匹林的基础上加用低剂量利伐沙班与HF(主要是射血分数轻度降低的HF或HFpEF)患者缺血事件的减少有关。基于以上数据,2021年ESC指南[36]提出没有数据支持对不伴有阵发性Af病史的窦性心律HF患者进行常规抗凝治疗,然而可考虑在伴有慢性冠脉综合征或外周动脉疾病的LVEF>40%的窦性心律HF患者中使用低剂量利伐沙班,前提是这些患者有较高的脑卒中风险,但无大出血风险。

4 未来研究方向

总之,CHA2DS2-VASc评分较高的窦性心律HF患者发生缺血性脑卒中的风险更高,将慢性缺血性心脏病及慢性肾脏病纳入评分可以提高其预测价值。此外,高血浆D-二聚体水平、低BMI、LAGLS<14.5%以及HF失代偿发作后的短时间内其脑卒中风险可能也会增高。未来仍需要更多的证据来评估CHA2DS2-VASc评分以及上述指标在窦性心律HF患者队列中的脑卒中预测准确性和临床实用性。对于高脑卒中风险的窦性心律HF患者,在权衡出血风险之后,使用OACs可能是一种有效的脑卒中预防策略,这种观点需要进一步的大规模随机对照试验来证实。另外,目前研究抗凝治疗是否能使窦性心律HF患者获益的大型临床试验,均以全因死亡率为主要结局,其中占比较高的心血管原因死亡如猝死、HF恶化、心肌梗死等无法通过使用抗凝药物来降低风险,因此,选择对抗血栓治疗敏感的终点可能是未来抗血栓治疗益处试验中的一个重要考虑因素。